[发明专利]用于寨卡病毒感染预后的治疗和生物标志物

说明书

本发明提供了用于测定寨卡病毒感染预后的方法、生物标志物和试剂盒，该预后与寨卡病毒感染对骨代谢的影响(例如关节痛、骨质疏松和颅缝早闭)所导致的症状的严重程度有关。本发明还提供治疗寨卡病毒感染的方法，特别是治疗关节痛、骨质疏松和颅缝早闭。

发明领域

本发明提供了用于测定寨卡病毒感染预后的方法、生物标志物和试剂盒，该预后与寨卡病毒感染对骨代谢的影响(例如关节痛、骨质疏松和颅缝早闭)所导致的症状的严重程度有关。本发明还提供治疗寨卡病毒感染的方法，特别是治疗关节痛、骨质疏松和颅缝早闭。

背景技术

寨卡病毒是一种节肢动物传播的(虫媒)病毒，属于黄病毒科。它有一个编码单个多蛋白的单链RNA基因组。通常，虫媒病毒在树突细胞中复制。另据报道，ZIKV感染是高度嗜神经性的。

自1947年在乌干达被发现以来，ZIKV已经入侵了世界各地的不同领土。2015年，巴西发现了ZIKV病毒，导致美洲和加勒比地区出现了规模空前的流行(1)。大多数人类ZIKV感染似乎是无症状的。然而，妊娠期间观察到ZIKV感染引起的严重并发症，包括先天性畸形，如小头畸形和皮质下钙化(3)。在成人中，急性症状性ZIKV感染的典型特征是自限性疾病，包括发热、皮疹、结膜炎、肌痛和关节痛/关节炎(4)。格林-巴利综合征是一种罕见的并发症。

可用诊断测试检测ZIKV感染。然而，由于许多受感染者将保持无症状，因此需要工具来预测感染的预后，特别是预测症状的发展和/或预测将发展的症状的严重程度。在决定是否在患者出现症状之前或者是否只出现轻微症状时开始治疗，这一点尤为重要。本发明解决了这些需要。

目前还需要对ZIKV感染进行新的治疗，特别是预防或减轻关节痛、骨质疏松或颅缝早闭的治疗。特别是，需要基于导致这些症状的潜在分子机制的治疗。本发明解决了这些需要。

发明概述

在一方面，本发明提供用于测定感染寨卡病毒(ZIKV)的个体的预后的方法，特别是用于预测感染对骨代谢的影响引起的并发症的方法。优选地，其中测定预后包括预测一种或多种症状的严重程度和/或发生一种或多种症状的风险。优选地，这些症状是ZIKV感染对骨代谢影响的结果。所述方法包括测定样品中指示成骨细胞和/或破骨细胞功能的一种或多种生物标志物的表达和/或活性，其中成骨细胞和/或破骨细胞功能的扰动指示骨代谢的扰动和所述个体的不良预后。这种扰动引起的症状包括与成骨细胞矿化减少有关的疾病，如关节痛和骨质疏松，以及骨发育问题，如颅缝早闭。

在一些实施方式中，一种或多种生物标志物选自干扰素γ或I型干扰素信号转导途径的一种或多种标志物、碱性磷酸酶、骨钙素、RANKL/OPG比率、IL-6、IL-1β、CTX-I、DPD、成纤维细胞生长因子受体途径的一种或多种标志物，BMP信号转导途径的一种或多种标志物，Wnt信号转导途径的一种或多种标志物。

在一些实施方式中，症状是关节痛或骨质疏松，并且样品来自所述个体。在一些实施方式中，症状为颅缝早闭，样品来自所述个体或个体是胎儿，样品来自携带胎儿的对象。

在优选实施方式中，本发明提供了一种用于预测感染寨卡病毒(ZIKV)的个体中发生关节痛或骨质疏松的严重程度和/或风险的方法，所述方法包括测定样品中指示成骨细胞和/或破骨细胞功能的一种或多种生物标志物的表达和/或活性水平，其中成骨细胞和/或破骨细胞功能的扰动指示所述个体的不良预后，例如，个体可能发展为关节痛或骨质疏松。优选地，一种或多种生物标志物选自干扰素γ或I型干扰素信号转导途径的一种或多种标志物、碱性磷酸酶、RANKL/OPG比率、IL-6、IL-1β、CTX-I或DPD。更优选地，一种或多种生物标志物选自干扰素-γ、碱性磷酸酶、IL-6或RANKL/OPG比率。优选该方法包括：

-测定MX1、OAS1、G1P3、IFIT1、G1P2、IFIT3、IFITM1、IFI35、STAT1、TAP1、IRF9、PSMB8、IFITM3、STAT2或IRF1中一种或多种的表达；