[发明专利]可活化白介素12多肽及其使用方法

说明书

本公开的特征在于作为感兴趣的细胞因子的条件活性变体的融合蛋白。在一个方面，本发明的全长多肽具有降低或最小的细胞因子受体活化活性，即使其含有功能性细胞因子多肽。例如通过裂解将阻断部分例如空间阻断多肽按顺序连接到所述活性细胞因子的接头来活化后，所述细胞因子可结合其受体并影响信号传导。

相关申请

本申请要求2018年5月14日提交的美国临时申请62/671,225、2018年11月6日提交的美国临时申请号62/756,504和2018年11月6日提交的美国临时申请号62/756,515的权益。以上申请的全部教义以引用的方式并入本文。

序列表

本申请含有已以ASCII格式电子版形式提交且特此以引用的方式整体并入的序列表。2019年5月14日创建的所述ASCII拷贝名为105365-0022_SL.txt且大小为232,520字节。

背景技术

从较少定向分化的前体发育成成熟的免疫活性淋巴样细胞、其后续抗原驱动的免疫应答以及对这些和不必要的自身反应性应答的抑制高度依赖于细胞因子并受其调节，所述细胞因子(包括白介素-2[IL-2]、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)利用共同γ链(γc)家族中的受体(Rochman等人,2009)以及包括IL-12、18和23的家族成员。IL-2为Treg细胞的胸腺发育所必要，并且严格调节成熟外周Treg和抗原活化的常规T细胞的几个关键方面。由于IL-2在体外具有强大的T细胞生长因子活性，所以已对其进行了广泛的研究，部分原因是这种活性提供了一种直接增强例如癌症和AIDS-HIV患者中的免疫力的潜在手段，或提供了一种对抗不必要的应答(例如移植排斥和自身免疫性疾病)的靶标。虽然用IL-2进行的体外研究为这些研究提供了有力的依据，但是IL-2在体内的功能显然要复杂得多，如在IL-2缺陷型小鼠中首次说明的那样，其中在不缺乏免疫力的情况下观察到快速致死性自身免疫综合征(Sadlack等人,1993,1995)。后来在分别消融编码IL-2Rα(Il2ra)和IL-2Rβ(Il2rb)的基因时，得到了类似的观察(Suzuki等人,1995；Willerford等人,1995)。

本发明涉及用于治疗癌症和其他依赖于免疫上调或下调的疾病的条件活性和/或靶向细胞因子。例如，一些细胞因子的抗肿瘤活性是熟知且已描述的，并且一些细胞因子已经在人体内用于治疗目的。诸如白介素-2(IL-2)和干扰素α(IFNα)的细胞因子在患有不同类型肿瘤的患者中表现出了积极的抗肿瘤活性，所述肿瘤诸如肾转移癌、毛细胞白血病、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、黑色素瘤、多发性骨髓瘤等。其他细胞因子如IFNβ、肿瘤坏死因子(TNF)α、TNFβ、IL-1、4、6、12、15和CSF对一些类型的肿瘤表现出了一定的抗肿瘤活性，并因此成为进一步研究的对象。

发明内容

本文提供了治疗性蛋白、编码所述蛋白的核酸以及使用所述蛋白和核酸治疗疾病或病症的组合物和方法，所述疾病或病症诸如增殖性疾病、肿瘤性疾病、炎性疾病、免疫性病症、自身免疫性疾病、感染性疾病、病毒性疾病、过敏反应、寄生虫反应、移植物抗宿主疾病等。