[发明专利]作为抗衰老剂、尤其用于治疗不孕症的烟酰胺单核苷酸的无机盐

说明书

本发明涉及式(I)的烟酰胺单核苷酸的无机盐及组合物，其可用于治疗与NAD⁺缺乏相关的病症和疾病：其中A、M¹、k、R¹和R²如本文所述。

相关申请

本申请要求2018年5月15日提交的美国临时申请号62/671,807的优先权和权益，所述临时申请的内容以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明涉及可用于治疗与衰老相关的病症和疾病的烟酰胺单核苷酸的无机盐及其组合物。

背景技术

衰老是涉及生物、物理和生化过程的复杂相互作用的结果，这些相互作用导致细胞和器官功能障碍，其表现为多种疾病和其他结果。例如，女性的生殖力对衰老的影响非常敏感。例如，美国疾病控制中心报道说，在35岁左右的妇女中，辅助生殖技术(ART)相关的怀孕百分比和分娩百分比从大约25％的ART周期稳步下降，导致单胎活产下降到40岁时的14％(疾病控制和预防中心，美国生殖医学学会，辅助生殖技术协会.2011 AssistedReproductive Technology National Summary Report.Atlanta(GA)：US Dept of Healthand Human Services；2013)。这种趋势在大于40岁时明显增加，CDC报道说，大于44岁的妇女成功的可能性非常低。在这个群体中，活产和单胎活产的百分比下降到约1％。通常认为，妇女使用自己的卵子(卵母细胞)时，年龄是影响活产机会的最重要因素。

应当理解，卵母细胞因衰老而劣质化是生育力下降的根本因素。例如，据报道，在老年妇女中，卵母细胞容易发生染色体分裂异常，表现出线粒体质量下降、ATP产量低、氧化应激增加并且抗氧化剂水平降低(Nelson SM，Telfer EE，Anderson RA.The ageing ovaryand uterus：new biological insights.Hum Reprod Update.2013；19：67-83.；WildingM.Potential long-term risks associated with maternal aging(the role of themitochondria).Fertil Steril.2015；103：1397-401；3.Meldrum DR，Casper RF，Diez-Juan A，Simon C，Domar AD，Frydman R.Aging and the environment affect gamete andembryo potential：can we intervene？Fertil Steril.2016；105：548-59)。

由于所有前述原因，卵母细胞代表用于评估预期对衰老过程产生影响的治疗模态的优异的靶组织，并且此外，还提供解决年龄相关不孕症的前景。

一种用于治疗衰老的此种可能的治疗模态包括提高NAD⁺的治疗水平的剂。NAD⁺是支持多种代谢功能所必需的细胞过程的重要组分。NAD⁺的经典作用是一种辅酶，其在许多基本代谢过程(诸如糖酵解、脂肪酸β氧化或三羧酸循环)中催化细胞氧化还原反应，从而被还原为NADH。除了起这些作用外，NAD⁺还作为消耗NAD⁺的酶(诸如聚ADP-核糖聚合酶(PARP)、sirtuin和CD38/157胞外酶)的底物起关键作用。已知这些消耗NAD⁺的酶介导许多基本细胞过程。

存在五种主要的合成NAD⁺的前体和中间体：色氨酸、烟酰胺、烟酸(NA)、烟酰胺核糖(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)。NAD⁺可通过多个酶促步骤将氨基酸色氨酸转化为烟酸单核苷酸(NaMN)从头合成。NaMN通过NMN/NaMN腺苷转移酶(NMNAT)转化为烟酸二核苷酸(NaAD⁺)，然后通过NAD⁺合成酶酰胺化为NAD⁺。