[发明专利]链球菌中毒性休克综合征

说明书

本文提供了通过施用A群链球菌M蛋白，包括其片段、变体或衍生物，或结合M蛋白或针对M蛋白而产生的抗体，和任选的A群链球菌超抗原蛋白，包括其片段、变体或衍生物，或结合该超抗原蛋白或针对该超抗原蛋白而产生的抗体或抗体片段，来免疫、治疗或预防个体的链球菌中毒性休克综合征的方法。

技术领域

本发明涉及预防和治疗由A群链球菌引起的疾病。具体而言，本发明涉及用于治疗或预防A群链球菌相关中毒性休克综合征的抗体或抗体片段。

背景技术

A群链球菌(酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，GAS)感染在社会各阶层中非常普遍，估计有超过6亿的链球菌性咽炎病例和超过1.6亿的链球菌化脓性皮病病例。绝大多数病例是良性的，并可以用抗生素和基本保健成功地治疗。但是，链球菌疾病可能发展到喉咙和皮肤以外，从而引起侵袭性GAS(iGAS)疾病，包括链球菌中毒性休克综合征(streptococcal toxic shock syndrome,STSS)。此外，未经治疗的感染可引起链球菌后后遗症，包括风湿性心脏病和肾小球肾炎。iGAS疾病和链球菌后后遗症在澳大利亚土著居民(Aboriginal)和托雷斯海峡岛民(Torres Strait Islander)人群中以及在世界范围内社会地位低下的人群中尤为普遍。

在全球范围内，这些疾病状况每年造成超过500,000人丧生。现在，保守估计将GAS列为全球感染相关死亡率的第四大最常见原因(仅次于HIV、结核病和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae))。这些数字被认为是“冰山一角”，无论是发达国家还是不发达国家，目前都存在iGAS疾病的流行。

STSS主要是由与人MHC II分子(在肽结合沟之外)和T细胞受体可变链非特异性结合的超抗原毒素引起的，导致多克隆T细胞激活，通常20％的CD20+T细胞被激活。这导致的Th1细胞因子风暴是造成低血压和多器官衰竭(包括肝脏、肾脏、凝血系统和呼吸系统)的提议的因果关系。

在小鼠模型中已经证明，超抗原介导的死亡需要T细胞。在使用葡萄球菌超抗原(staphylococcal superantigen,SEB)的模型中，还证明抗TNF预处理可以阻断中毒性休克的致死性[2]。STSS的死亡率很高，即使在高收入国家也会超过50％。任何链球菌感染后均可发生这种疾病状况，但最常见的是在皮肤感染后发生。它通常与坏死性筋膜炎、肌炎或深瘀伤(deep bruising)相关。水痘、蜂窝组织炎和直接皮肤穿刺可能是重要的辅因子。

超抗原(Superantigen,SAg)是所有致病性GAS和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)菌株分泌的低分子量胞外蛋白(exo-protein)。GAS有11种血清学上不同的超抗原。11种中的9种位于存在于噬菌体中的基因上。它们可以激活原代T细胞，不需要抗原处理。超抗原显示出与人MHC IIβ链结合的高亲和力和与TCRβ链结合的低亲和力。超抗原对小鼠MHC的高亲和力比对人MHC的亲和力低几个数量级[3]，因此，正常小鼠不是研究超抗原介导的疾病的合适模型。在11种可能存在于GAS中的超抗原中，大多数STTS病例都是由链球菌致热外毒素(Streptococcal pyrogenic exotoxin,Spe)A或SpeC中的一种或另一种引起的[4]。

开发预防STSS的疫苗的努力是有限的。一团队已经开发出针对SpeA和SpeC的类毒素，并证明对兔子进行接种可以产生中和毒素，并保护兔子免受经微型渗透泵施用的天然毒素侵害的抗体。兔子没有暴露于链球菌感染[4,5]。这种疫苗方法苦于需要接种多种类毒素来预防仅链球菌疾病的一个方面。

HLA转基因小鼠已被用作使用来自金黄色葡萄球菌超抗原的明确无毒片段开发候选疫苗的模型[3]。这些小鼠没有受到生物体的攻击，而是受到了重组超抗原的攻击。