[发明专利]作为FXR受体激动剂的异噁唑

说明书

本发明涉及式(I)的化合物、其药物组合物和它们的用途，特别是在治疗和/或预防FXR介导的疾病中的用途。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2018年7月17日递交的意大利专利申请号102018000007265的优先权，将其整个公开内容通过引用结合于此。

技术领域

本发明涉及异噁唑衍生物及其用途，特别是在治疗和/或预防FXR介导的疾病中的用途。

发明背景

法尼酯X受体(Farnesoid X receptor，FXR，也称为BAR、NR1H4)是一种配体-依赖性转录因子并且属于核激素受体的超家族。

在肠肝组织(肝脏和肠)中高度表达的FXR调节胆汁酸稳态、脂蛋白、葡萄糖代谢、肝再生和心血管病症(Mangelsdorf,D.J.等人Cell 1995，83；835；Forman,B.M.等人Cell1995，81,687；Makishima，M.等人Science 1999,284,1362；Parks,D.J.等人Science 1999,284,1365；Wang,H.等人Mol.Cell 1999,3,543；Kuipers,F.等人Rev.Endocr.Metab.Disord.2004，5,319；Zhang等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2006,103,1006；Matsubara,T.等人Mol.Cell.Endocrinol.2013,368,17；Claudel,T.等人Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2005,25,2020)。特定的胆汁酸结合并激活FXR，最有效的是鹅去氧胆酸(CDCA)，其是FXR的内源性配体和在人胆汁中发现的主要胆汁酸。

近年来，已经报道了多种有效的和选择性的FXR激动剂，它们属于甾体和非甾体化学类别，如6-ECDCA、GW4064和Fexaramine。然而，一些先进的临床试验产生了多种副作用，其中在患有糖尿病和肝脂肪变性的患者中观察到血脂下调(Fiorucci S.等人ExpertOpin.Ther.Targets 2014,18,1449-59)。

在非甾体配体的背景下，GW4064代表了在异噁唑型FXR激动剂领域中的一个里程碑。

实际上，GW4064在口服施用之后在大鼠中显示出有限的肠道吸收(10％)，表现出短的终末半衰期。此外，二苯乙烯部分中的广泛离域π-电子体系导致其UV光不稳定性，因此GW4064具有潜在的细胞毒性。

发明内容

本发明的目的是鉴别充当与GW4064相比具有改善的药代动力学性质的FXR激动剂的新型化合物。

通过本发明实现了所述目的，本发明涉及含有权利要求1的异噁唑化学支架的选择性FXR激动剂、权利要求5的药物组合物、权利要求6和7的用途。优选的实施方案在从属权利要求中提出。

具体实施方式

以下段落提供了根据本发明的化合物的各种化学部分的定义，并且旨在在整个说明书和权利要求书中统一地应用，除非另外明确列出的定义提供了更宽泛的定义。

如本文所使用的，术语“烷基”是指饱和脂族烃基。这样的术语包括直链(未支化链)或支链。

根据本发明的烷基的非限制性实例是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。

如本文所使用的，术语“烷氧基”是指通过氧原子与化合物的其余部分连接的烷基。

如本文所使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。