[发明专利]用于合成(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸的工艺

权利要求书

1.一种用于制备(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其盐的工艺，包括：

将(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)转化为(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)；

将(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)；

将(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)；

将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)；

将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)；

将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)转化为(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)；和

将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)转化为(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)，任选地随后酸化以提供其盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)被转化为(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)；并且(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)被转化为(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)。

3.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)与a.PMBOH、HCl、NaH、THF/DMF；和b.DBDMH、AcOH反应，以产生(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)。

4.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)与a.K₂CO₃、醇；和b.2-碘酰基苯甲酸(IBX)、MeCN反应，以产生(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)。

5.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)与a.K₂CO₃、醇；和b.TPAP、NMO反应，以产生(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)。

6.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)与2-((二氟甲基)亚磺酰基)吡啶(20)、KO^tBu、DMF、NH₄Cl、HCl反应，以产生(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)。