[发明专利]作为新型候选抗癌药物的高效力TACC3抑制剂

说明书

本发明涉及作为用于治疗乳腺癌和潜在的其他癌症的有丝分裂阻滞剂的具有高效力的靶向TACC3蛋白的新型抑制剂化学型3‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑吗啉代嘧啶‑4‑基)异噁唑‑5‑胺(BO‑264)。

技术领域

本发明涉及靶向转化酸性卷曲螺旋蛋白3(transforming acidic coiled-coilcontaining protein 3(TACC3))的新型抑制剂化学型3-(4-甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代嘧啶-4-基)异噁唑-5-胺(BO-264)。本发明还涉及TACC3抑制剂分子BO-264的抗癌剂作用。

发明的背景(现有技术)

癌症是以不受控的细胞分裂为特征的复杂疾病。在癌症类型中，乳腺癌是女性中最常见的癌症，并且是癌症死亡的主要原因之一。随着对肿瘤生物学的了解，靶向医学疗法一直在不断发展以提高患者存活率。

尽管美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了大约二十四种药物以用于乳腺癌的治疗，但每年全世界仍有50万人死于乳腺癌。特别地，考虑到当前可获得的化学疗法药剂的副作用，引起较小毒性的靶向疗法的开发已经成为近年来的主要焦点。由于癌症的特征在于异常且不受控的细胞生长(具有侵袭或扩散到身体其他部位的可能性)或者恶性肿瘤，因此靶向或抑制负责肿瘤细胞的增殖和存活的特定大分子的功能的药物或物质被用于乳腺癌靶向疗法。

由于微管重组是细胞分裂过程中的重要步骤，因此干扰该过程的药物一直是癌症研究的主要焦点。抗有丝分裂药物通过激活纺锤体组装检查点(SAC)来破坏微管的聚合动力学，这阻止从中期向后期的转变。因此，细胞停止分裂，并且这些有丝分裂阻滞的细胞最终死亡。有丝分裂事件的机制的连续研究可能导致新的靶蛋白候选物和/或途径，这对于为癌症患者提供更有效的治疗选择而言非常重要。抗微管药剂(如长春花碱、美登木素生物碱和紫杉烷类)是被广泛用作多种肿瘤的化学治疗剂的这样的药物的实例(MarzoNaval,2013)。然而，对这些药物的显著关注是造成严重副作用的对于非致瘤细胞的药物毒性。

耐药性也是使患者对这些药物的响应高度不可预测的另一主要问题(GascoigneTaylor,2009)。为了克服这些问题并且改善化学疗法响应，确定了靶向有丝分裂特异性激酶和微管运动蛋白的抗有丝分裂癌症特异性疗法(Dominguez-Brauer et al.,2015)。重要的是，由于磷酸化是细胞周期调控和纺锤体组装中的关键步骤，因此在这些过程中起作用的激酶作为潜在的靶标已经被研究了很长时间。其中，针对周期蛋白依赖性激酶(CDK)、Aurora激酶和Polo样激酶(PLK)的特异性抑制剂已经被开发并且经临床测试(Sanchez-Martinez,Gelbert,Lallena,de Dios,2015；StrebhardtUllrich,2006；Tang et al.,2017)。与抗微管药剂相比，这些抗有丝分裂药物均未显示出惊人的临床结果(尽管其低毒性特性)，从而导致有限的临床效率(Chan,Koh,Li,2012)。因此，选择性地且有效地靶向分裂癌细胞的替代靶分子仍有待被阐明和开发。

TACC3(TACC成员之一)是一种非激酶微管结合蛋白，在中心体调控中起关键作用，并且确保微管稳定性(Singh,Thomas,Gireesh,Manna,2014)。该TACC3基因在中心体微管的成核中也具有重要作用。在许多癌症类型(包含前列腺癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和乳腺癌)中观察到其升高的水平。因此，TACC3的敲除阻抑肾细胞癌(RCC)中的肿瘤发生和细胞生长(GuoLiu,2018)。TACC3功能的破坏还引起一系列不同的细胞结果，包含导致有丝分裂阻滞的多极纺锤体形成(Yao et al.,2012)、造成胱天蛋白酶依赖性细胞凋亡的染色体错位(Schneider et al.,2007)、以及衰老(在一些情况下)(Schmidt et al.,2010))。这些研究表明，TACC3是参与癌细胞的纺锤体组装的关键分子，这使其成为癌症靶向疗法的重要潜在靶标。