[发明专利]作为组蛋白去乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物以及包含其的药物组合物

说明书

本发明涉及具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新颖化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐、其制药用途及其制备方法。根据本发明，所述新颖化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性，且可有效预防或治疗HDAC6相关疾病，包括传染病；赘生物；内分泌疾病；营养及代谢疾病；精神及行为障碍；神经疾病；眼及眼附属器疾病；循环系统疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤及皮下组织疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织疾病；以及畸形或变形及染色体畸变。

【技术领域】

本发明涉及具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐、其制药用途及其制备方法。

【现有技术】

在细胞中，诸如乙酰化的转译后修饰在生物过程中起到极重要的调节模块的作用，并且还受到多种酶的严格控制。作为构成染色质的核心蛋白，组蛋白起到DNA缠绕的轴的作用，从而有助于DNA缩合。而且，组蛋白的乙酰化与去乙酰化之间的平衡在基因表达中起极重要的作用。

作为用于从构成染色质的组蛋白的赖氨酸残基上脱除乙酰基的酶，已知组蛋白去乙酰酶(HDAC)与基因沉默相关并诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫调节、细胞凋亡等(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。而且，据报导，对HDAC酶功能的抑制通过在体内降低癌细胞存活相关因子的活性并激活癌细胞死亡相关因子来诱导癌细胞自身凋亡(Warrell等人,J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。

对于人类，已知18种HDAC，并且根据其与酵母HDAC的同源性将其分为四类。那时，使用锌作为辅因子的十一种HDAC可划分为三类：第I类(HDAC1、2、3、8)、第II类(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及第IV类(HDAC11)。此外，七种第III类HDAC(SIRT 1-7)使用NAD+代替锌作为辅因子(Bolden等人,Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。

各种HDAC抑制剂当前处于临床前或临床开发阶段，但仅已知非选择性HDAC抑制剂为抗癌剂。伏立诺他(vorinostat；SAHA)及罗米地辛(romidepsin；FK228)已获批作为皮肤T细胞淋巴瘤的治疗剂，而帕比司他(panobinostat；LBH-589)已获批作为多发性骨髓瘤的治疗剂。然而，已知非选择性HDAC抑制剂一般在高剂量下会产生副作用，诸如疲劳、恶心等(Piekarz等人,Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。据报导，此类副作用是由对第I类HDAC的抑制引起。归因于此类副作用等，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌剂以外的领域中受到药物开发的限制(Witt等人,Cancer Letters 277(2009)8.21)。

同时，据报导，选择性抑制第II类HDAC不会表现出在抑制第I类HDAC时出现的毒性。在开发选择性HDAC抑制剂的情况下，将有可能解决由对HDAC的非选择性抑制引起的副作用，诸如毒性等。因此，有可能开发选择性HDAC抑制剂作为多种疾病的有效治疗剂(Matthias等人,Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。

已知HDAC6(一种第IIb类HDAC)主要存在于细胞质中且含有微管蛋白，因此涉及多种非组蛋白基质(HSP90、皮层肌动蛋白(cortactin)等)的去乙酰化(Yao等人,Mol.Cell2005,18,601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，其中C端的锌指结构域可结合至泛素化蛋白质。已知HDAC6具有多种非组蛋白蛋白质作为基质，且因此在多种疾病(诸如癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经疾病、神经退行性病症等)中起重要作用(Santo等人,Blood 2012119:2579-258；Vishwakarma等人,International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。