[发明专利]青霉素结合蛋白抑制剂在审

申请号：	201980049454.9	申请日：	2019-05-23
公开（公告）号：	CN112469725A	公开（公告）日：	2021-03-09
发明（设计）人：	克里斯多佛·J·伯恩斯;丹尼斯·戴格尔;楚国华;朱迪·哈姆里克;史蒂文·A·博伊德;阿莉森·L·祖利;尤根·F·米萨罗斯;斯蒂芬·M·康登;罗伯特·E·李·特劳特;卡伦·L·梅尔斯;徐真荣	申请（专利权）人：	维纳拓尔斯制药公司
主分类号：	C07F5/02	分类号：	C07F5/02;C07F5/04;A61K31/69;A61P31/04
代理公司：	北京安信方达知识产权代理有限公司 11262	代理人：	刘晓杰;韦昌金
地址：	美国宾夕***	国省代码：	暂无信息
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摘要：
搜索关键词：	青霉素结合蛋白抑制剂
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【权利要求书】：

1.式(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：

其中：

L¹为-(CR¹R²)_n-；

L²为-(CR¹R²)_m-；

L^2’为不存在、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-或-CH₂NH-；

L³为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

A¹为

环A为6元芳基或6元杂芳基；

每个R¹和R²独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR³⁴、-SR³⁵、-NR³²R³³、-NR³²C(＝O)R³⁴、-C(＝O)NR³²R³³、-NR³²S(＝O)₂R³⁴、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR³⁴、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者

R¹和R²与它们所连接至的碳一起形成任选取代的环烷基；

R⁸为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个R²⁰和R²¹独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；

R²²和R²³独立地为氢或任选取代的烷基；或者

R²²和R²³与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；

R²⁴为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R²⁵为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个R³⁰、R³¹、R⁵⁰和R⁵¹独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR²⁴、-SR²⁵、-NR²²R²³、-NR²²C(＝O)R²⁴、-C(＝O)NR²²R²³、-NR²²S(＝O)₂R²⁴、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR²⁴；或者

R³⁰和R³¹，或者R⁵⁰和R⁵¹，与它们所连接至的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者

相邻碳上的两个R³⁰或两个R⁵⁰一起形成烯基；或者

相邻碳上的两个R³⁰和两个R³¹，或者两个R⁵⁰和两个R⁵¹，一起形成炔基；

R³²、R³³、R⁵²、R⁵³、R⁸²和R⁸³独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)₂R²⁴、-S(＝O)₂NR²²R²³或-C(＝O)R²⁴；或者

R³²和R³³，或者R⁵²和R⁵³，或者R⁸²和R⁸³，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；

R³⁴、R⁵⁴和R⁸⁴独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R³⁵和R⁵⁵独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R³⁶和R⁵⁶独立地为氢、-OH、-OR²⁴、-CN、-NO₂、-NR²²R²³或任选取代的烷基；

Z为氢、R⁶¹、-(R⁶⁰)_qOR⁶¹、-(R⁶⁰)_qO(R⁶⁰)_qOR⁶¹、-R⁶⁰OC(＝O)R⁶¹、-R⁶⁰OC(＝O)OR⁶¹、-R⁶⁰OC(＝O)NHR⁶¹、-R⁶⁰OC(＝O)N(R⁶¹)₂、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；

每个R⁶⁰独立地为-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任选取代的1,1’-亚环丙基；

每个R⁶¹独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者

两个R⁶¹与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；

R⁷⁴为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-OH、-OR⁸⁴、-NR⁸²R⁸³、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR⁸⁴；

R^a、R^b和R^c独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR⁵⁴、-O(CR⁵⁰R⁵¹)_wNR⁵²R⁵³、-O(CR⁵⁰R⁵¹)_wOH、-O(CR⁵⁰R⁵¹)_wOR⁵⁴、-O(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)OH、-O(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)OR⁵⁴、-O(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)NR⁵²R⁵³、-NR⁵²R⁵³、-NR⁵²(CR⁵⁰R⁵¹)_wNR⁵²R⁵³、-NR⁵²(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)OH、-NR⁵²(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)OR⁵⁴、-NR⁵²(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)NR⁵²R⁵³、-NR⁵²S(＝O)_1,2R⁵⁴、-S(＝O)_1,2R⁵⁴、-SR⁵⁵、-S(CR⁵⁰R⁵¹)_vNR⁵²C(＝NR⁵⁶)NR⁵²R⁵³、-S(CR⁵⁰R⁵¹)_vNR⁵²CR⁵⁰(＝NR⁵⁶)、-S(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝NR⁵⁶)NR⁵²R⁵³、-S(CR⁵⁰R⁵¹)_wOH、-S(CR⁵⁰R⁵¹)_wOR⁵⁴、-S(CR⁵⁰R⁵¹)_wNR⁵²R⁵³、-S(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)OH、-S(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)OR⁵⁴、-S(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)NR⁵²R⁵³、-C(＝O)H、-C(＝O)R⁵⁴、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR⁵⁴、-C(＝O)NR⁵²R⁵³、-(CR⁵⁰R⁵¹)_vN(R⁵²)(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)OH、-(CR⁵⁰R⁵¹)_vOH、-(CR⁵⁰R⁵¹)_vOR⁵⁴、-(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)OH、-(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)OR⁵⁴、-(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)NR⁵²R⁵³、-(CR⁵⁰R⁵¹)_vOC(＝O)R⁵⁴、-(CR⁵⁰R⁵¹)_vSR⁵⁵、-(CR⁵⁰R⁵¹)_vNR⁵²C(＝NR⁵⁶)、-(CR⁵⁰R⁵¹)_vNR⁵²R⁵³、-(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝NR⁵⁶)NR⁵²R⁵³、-(CR⁵⁰R⁵¹)_vC(＝O)NR⁵²R⁵³、-(CR⁵⁰R⁵¹)_v杂环烷基或-(CR⁵⁰R⁵¹)_v杂芳基；

R^d为氢、-CN、-OH、-S(＝O)₂R²⁴、-S(＝O)₂NR²²R²³、-(CR²⁰R²¹)_vC(＝O)OH、-C(＝O)R²⁴、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；

每个R^e独立地为氢、-CN、-OH、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；

R^X为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；

X¹和X²独立地为-OH、-OR^X或F；或者

X¹和X²与它们所连接至的硼原子一起形成环状硼酸酯；

每个Y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR³²R³³、-杂环烷基-NR³²R³³、-杂芳基-N(R³²)C(＝NR³²)NR³²R³³、-杂环烷基-N(R³²)C(＝NR³²)NR³²R³³、-OH、-OR³⁴、-O(CR³⁰R³¹)_wOH、-O(CR³⁰R³¹)_wOR³⁴、-O(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³、-O(CR³⁰R³¹)_wNR³²C(＝O)R³⁴、-O(CR³⁰R³¹)_wNR³²C(＝O)OR³⁴、-O(CR³⁰R³¹)_wNR³²C(＝O)NR³²R³³、-O(CR³⁰R³¹)_wC(＝O)NR³²R³³、-O(CR³⁰R³¹)_wNR³²S(＝O)_0,1,2R³⁴、-O(CR³⁰R³¹)_wNR³²S(＝O)_0,1,2NR³²R³³、-O(CR³⁰R³¹)_wS(＝O)_0,1,2R³⁴、-O(CR³⁰R³¹)_wS(＝O)_0,1,₂NR³²R³³、-O(CR³⁰R³¹)_vC(＝NR³⁶)NR³²R³³、-O(CR³⁰R³¹)_wN(R³²)C(＝NR³⁶)R³⁴、-O(CR³⁰R³¹)_vC(＝NR³⁶)NR³²C(＝NR³⁶)NR³²R³³、-O(CR³⁰R³¹)_wN(R³²)C(＝NR³⁶)NR³²R³³、-O(CR³⁰R³¹)_wS(＝O)_0,1,2R³⁴、-O(CR³⁰R³¹)_wS(＝O)_0,1,2NR³²R³³、-OC(＝O)R³⁴、-OC(＝O)(CR³⁰R³¹)_vNR³²R³³、-OC(＝O)NR³²R³³、-OC(＝O)OR³⁴、-OC(＝O)NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR³⁰R³¹)_v杂芳基、-O(CR³⁰R³¹)_v杂环烷基、-O(CR³⁰R³¹)_wNR³²-杂芳基、-O(CR³⁰R³¹)_wNR³²-杂环烷基、-O(CR³⁰R³¹)_wO-杂环烷基、-NR³²R³³、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wOH、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wOR³⁴、-NR³²C(＝O)R³⁴、-NR³²C(＝O)OR³⁴、-N(R³²)C(＝O)(CR³⁰R³¹)_vNR³²R³³、-NR³²C(＝O)NR³²R³³、-NR³²C(＝O)NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wS(＝O)_0,1,2R³⁴、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wS(＝O)_0,1,2NR³²R³³、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³S(＝O)_0,1,2R³⁴、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²S(＝O)_0,1,2NR³²R³³、-NR³²C(＝NR³⁶)NR³²R³³、-N(R³²)C(＝NR³⁶)R³⁴、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wN(R³²)C(＝NR³⁶)R³⁴、-NR³²(CR³⁰R³¹)_vC(＝NR³⁶)NR³²R³³、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wN(R³²)C(＝NR³⁶)NR³²R³³、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²C(＝O)NR³²R³³、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²C(＝O)OR³⁴、-NR³²S(＝O)_0,1,2NR³²R³³、-NR³²S(＝O)_0,1,2R³⁴、-NR³²(CR³⁰R³¹)_vCO₂H、-NR³²(CR³⁰R³¹)_vCO₂R³⁴、-NR³²(CR³⁰R³¹)_vC(＝O)NR³²R³³、-N(R³²)-杂芳基-NR³²R³³、-N(R³²)-杂环烷基-NR³²R³³、-NR³²(CR³⁰R³¹)_v杂芳基、-NR³²(CR³⁰R³¹)_v杂环烷基、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²-杂芳基、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²-杂环烷基、-CN、-(CR³⁰R³¹)_vCN、-(CR³⁰R³¹)_vNR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_vOH、-(CR³⁰R³¹)_vOR³⁴、-(CR³⁰R³¹)_vOC(＝O)R³⁴、-(CR³⁰R³¹)_vOC(＝O)NR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_vO(CR³⁰R³¹)_wOR³⁴、-(CR³⁰R³¹)_vO(CR³⁰R³¹)_wOH、-(CR³⁰R³¹)_vO(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_vNR³²(CR³⁰R³¹)_wOH、-(CR³⁰R³¹)_vNR³²(CR³⁰R³¹)_wOR³⁴、-(CR³⁰R³¹)_vC(＝O)NR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_vC(＝O)OH、-(CR³⁰R³¹)_vC(＝O)OR³⁴、-(CR³⁰R³¹)_vC(＝O)NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_vC(＝O)NR³²(CR³⁰R³¹)_wOR³⁴、-(CR³⁰R³¹)_vN(R³²)C(＝O)R³⁴、-(CR³⁰R³¹)_vN(R³²)C(＝O)OR³⁴、-(CR³⁰R³¹)_vN(R³²)C(＝O)NR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_vN(R³²)C(＝O)(CR³⁰R³¹)_vNR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_vN(R³²)S(＝O)_0,1,2R³⁴、-(CR³⁰R³¹)_vN(R³²)S(＝O)_0,1,2NR³²R³³-(CR³⁰R³¹)_vS(＝O)_0,1,2NR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_vNR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_vN(R³²)CH(＝NR³⁶)、-(CR³⁰R³¹)_vN(R³²)C(＝NR³⁶)R³⁴、-(CR³⁰R³¹)_vC(＝NR³⁶)NR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_vN(R³²)C(＝NR³⁶)NR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_vC(＝NR³⁶)NR³²C(＝NR³⁶)NR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_v杂芳基-NR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_v杂环烷基-NR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_v杂芳基-N(R³²)C(＝NR³⁶)NR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_v杂环烷基-N(R³²)C(＝NR³⁶)NR³²R³³、-(CR³⁰R³¹)_v杂芳基、-(CR³⁰R³¹)_v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR³⁴、-C(＝O)NR³²R³³、-C(＝O)NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³、-C(＝O)NR³²(CR³⁰R³¹)_wOH、-C(＝O)NR³²(CR³⁰R³¹)_wOR³⁴、-C(＝NR³⁶)NR³²R³³、-C(＝NR³⁶)NR³²C(＝O)R³⁴、-S(＝O)_1,2R³⁴、-SR³⁵、-S(＝O)_0,1,2(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³、-S(＝O)_0,1,2(CR³⁰R³¹)_wOH、-S(＝O)_0,1,2(CR³⁰R³¹)_wOR³⁴、-S(＝O)_0,1,2NR³²R³³、-S(＝O)_0,1,2NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³、-S(＝O)_0,1,2(CR³⁰R³¹)_wN(R³²)C(＝NR³⁶)R³⁴、-S(＝O)_0,1,2(CR³⁰R³¹)_vC(＝NR³⁶)NR³²R³³、-S(＝O)_0,1,2(CR³⁰R³¹)_wN(R³²)C(＝NR³⁶)NR³²R³³、-S(＝O)_0,1,2(CR³⁰R³¹)_vC(＝NR³⁶)NR³²C(＝NR³⁶)NR³²R³³、-Si(R³⁴)₃、-NR³²R³³R³⁴⁺Q^-、-(CR³⁰R³¹)_vNR³²R³³R³⁴⁺Q^-、-NR³²(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³R³⁴⁺Q^-、-NR³²R³⁴⁺(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³R³⁴⁺Q^-₂、-(CR³⁰R³¹)_v(T)⁺Q^-或-O(CR³⁰R³¹)_wNR³²R³³R³⁴⁺Q^-；