[发明专利]用于延缓活性物质在远端结肠中释放的具有多层结构的丸剂

说明书

公开了一种优化的用于治疗结肠炎症性疾病的药物制剂，其中所述药物制剂是包含丸剂的胶囊，该胶囊适合口服给药并且以靶向方式将活性物质递送至作用部位，即结肠。这是通过丸剂的复合和多重的包衣来实现的，其允许活性物质的调节释放。活性物质的释放仅在结肠内达到最大值，同时具有低的血浆水平。有关体外释放的药物测试结果由药代动力学和临床研究中的结果所证实，并且临床功效由这些所证明。根据本发明的制剂具有非常好的药物安全性。

为了治疗在远端结肠中的炎症性过程和改变，例如溃疡性结肠炎，需要一种剂型，其允许在口服施用后在炎症部位处以足够高的浓度局部提供活性物质布地奈德。所述构思也称为结肠靶向，其不能采用口服施用常规的药物制剂来实现，因为存在如下的高风险：不能在作用部位(结肠的病变区域)处以有效的浓度提供活性物质。因此，优选地所要实现的结肠靶向的目的是，活性物质尽可能完全地在结肠中以调节的(改进的)释放动力学从制剂释放并且在那里可为有效的。本发明尤其适合于提供简单且可靠地使用并满足所述要求的剂型。

在现有技术中已经描述了多种用于治疗炎症性肠疾病的制剂。存在多种炎症性肠疾病的表现形式，其中克罗恩氏病可表现在肠道的不同区域中。存在其中炎症性区域的主要重点在十二指肠中的表现形式。在其他形式的情况下，其出现在空肠或回肠中或在大肠中。在一些患者中，患病区域扩展到肠道的广泛部分。另一方面，溃疡性结肠炎几乎仅在大肠中出现，其中大肠也分为不同的区域。在大多数情况下涉及直肠，疾病从直肠发展到乙状结肠和结肠。

对于制药技术而言，挑战是在需要活性物质的肠道部位处尽可能精准地提供活性物质。通过现有技术中已知的制剂不能令人满意地解决主要在结肠中释放活性物质的问题。

在WO 91/07172中，描述了用于治疗炎症性肠疾病的组合物，其可口服给药，其中活性物质之一是布地奈德。在那里描述的丸剂被构造成使得活性物质层被施加到起始芯，其中它被两个不同的层包覆，所述两个不同的层被喷射到具有活性物质层的载体丸剂上。在WO 95/08323中，公开了具有受控释放模式的布地奈德丸剂。这些丸剂从内到外包含中性丸剂、活性物质层、肠液可溶性漆的内漆层、和不溶于胃液的肠液可溶性的漆的外漆层。在穿过胃之后可由此实现的活性物质的释放不能令人满意地用于所描述的适应症(溃疡性结肠炎)。没有实现期望的活性物质在结肠中的延缓的连续释放。现有技术中描述的包含硬胶囊的丸剂具有早期的、立即的和快速的释放，这导致以下事实：根本只有很少的(几乎没有)活性物质到达结肠。

在WO 03/045356或WO 2017/216088中还公开了具有多层包衣的药物制剂，其中还提供了粘膜粘附性材料。在WO 2009/138716中或在WO 00/76478中公开了用于受控释放的其他制剂，其中将活性物质部分地引入三维基质中，由此实现延缓释放。还已知从基质(Cortiment-MMX延迟片剂)连续释放活性物质的复合药物制剂。WO 02/17887公开了用于治疗肠疾病的药物，其中活性物质主要释放到肠道的远端段中。这些是优选包含5-氨基水杨酸的微型片剂、丸剂、粒料，并且分别用肠溶漆和第二漆包衣。

在EP 2 143 424中，公开了用于结肠特异性给药的药物形式。该组合物包括被具有活性物质的层包覆的芯。在其上施加的是在不超过6.6的pH值下可溶胀的阳离子聚合物的中间层和在不小于7.0的pH下可溶的阴离子聚合物的外层。在延迟约300分钟后活性物质的释放相对快速、突然而完全地进行。

DE 43 32 394描述了具有受控释放曲线(特性)的布地奈德丸剂，其中中性丸剂具有赋形剂和布地奈德的活性物质层并包括两个不同的漆层。

WO 03/080032描述了药物制剂，其基本上包括具有活性物质布地奈德的芯、具有肠液可溶性聚合物包衣剂的中间层和外部肠溶包衣。

EP 1 607 087公开了用于给药到结肠的口服制剂。