[发明专利]治疗癫痫的方法

说明书

在某些实施方式中，本公开涉及用于治疗患有癫痫性发作疾病或有患癫痫性发作疾病的风险的哺乳动物的方法和用途，包括施用本文公开的某些分离的芬氟拉明对映异构体，其作为抗癫痫药(AED)的令人惊讶地有效，尽管抗癫痫药效比芬氟拉明外消旋药低，但其心脏毒性也比芬氟拉明外消旋药低。优选的实施方式考虑了Dravet综合征的治疗；其他优选的实施方式预期治疗其他癫痫性发作疾病。

1.领域

本公开涉及芬氟拉明的(R)-对映异构体或其活性代谢产物，去乙芬氟拉明或其前药在治疗包括Dravet综合征在内的癫痫中的用途。

2.背景

癫痫和癫痫性发作疾病(epileptic seizure disorder)代表一类神经系统疾病、障碍和病症，据估计在全球范围内折磨了6500万人，其中包括至少300万人在美国。每年在美国报告约150,000例新的癫痫病例。癫痫性发作疾病是特征为频率、强度和持续时间广泛变化的偶发性全身性或局灶性发作的慢性病(例如，Berg等人，2010癫痫51(4)：676-685)。癫痫性发作可能表现为短暂性惊厥、呼吸暂停、意识丧失、语言或运动能力受损、姿势性张力丧失(loss of postural tone)、肌肉非自愿性收缩或由中枢神经系统(CNS)的皮层神经元异常和过度信号传递引起的其他后果中的一种或多种。因此，癫痫发作会损害个人安全进行日常活动(如散步、游泳或开车)的能力，或者可能是人身伤害的根本原因，例如挫伤、割伤、烧伤、骨伤、跌倒受伤等。更严重地，癫痫发作有时可能会导致癫痫猝死(SUDEP)，据估计，美国每年有40,000例癫痫发作。

已经对大量癫痫样发作疾病进行了特征分类，包括部分性发作(例如简单、复杂、继发性全身性和局灶性发作)、全身性发作(例如失神、肌阵挛性、失调性、强直性和强直性阵挛性)包括光敏性癫痫、自我诱发的晕厥、顽固性癫痫、天使(Angelman)综合征、良性罗兰多(rolandic)癫痫、CDKL5疾病、儿童和青少年失神癫痫、Dravet综合征、额叶癫痫、Glut1缺乏综合征、下丘脑错构瘤、婴儿痉挛/Wests综合征、少年肌阵挛性癫痫、失语综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、肌阵挛缺失的癫痫、大田原综合征、帕纳约托普洛斯(Panayiotopoulos)综合征、PCDH19癫痫、进行性肌阵挛性癫痫、拉斯穆森(Rasmussens)综合征、20号环状染色体综合征、反射性癫痫、颞叶癫痫、拉福拉(Lafora)进行性肌阵挛性癫痫、神经皮肤综合症、结节性硬化症、婴儿早期癫痫性脑病、早发性癫痫性脑病、全身性癫痫伴高热惊厥(GEFS+)、Rett综合征、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、自闭症、共济失调、肌张力减退和阵发性运动障碍。

已开发出约25种抗癫痫药(AED)来控制或治疗癫痫发作，其中许多AED在CNS中起非选择性钠通道阻滞剂的作用。(Macdonald RL,Meldrum BS.抗癫痫药作用原理(Principles of antiepileptic drug action)。抗癫痫药(Antiepileptic Drugs)第四版，Levy RH，Mattson RG，Meldrum BS等编辑，纽约：拉文出版社，1995：61-77)。但是，对AED的反应因患者而异，这使得难以预测任何特定AED在给定受试者中的疗效：没有一种AED被视为可治愈任何癫痫性发作疾病。此外，AED在大约三分之一的癫痫患者中无效，这提示人们认识到多种不同的遗传缺陷是不同的癫痫性癫痫发作的基础(例如，Striano等人，2016药理研究(Pharmacol.Res.)107:426-429).

Dravet综合征，也被称为婴儿期严重的肌阵挛性癫痫(SMEI)，是一种癫痫性发作疾病，于1978年首次被描述(Dravet，1978，VieMéd，8：543-548)。Dravet综合征的发生率大约在40,000分之一到20,000分之一之间，其特征是在生命的第一年会发作，通常最初是由发烧引起的，随后的发作不一定是由发烧引起的。患有Dravet综合征的患者可能患有频繁且不可预测的癫痫发作、温度或光敏性诱发的癫痫发作、运动异常和/或智力发育受损、停滞或退化。