[发明专利]对结核菌具有抗菌活性的缩合氮杂杂芳基化合物

说明书

本发明涉及可用于治疗细菌感染的新的通式(I)化合物、其对映体、其非对映体、其可药用盐、或其前药。通式(I)化合物表现出DprE1酶抑制活性。

技术领域

本发明涉及对结核菌(tuberculosis bacteria)具有优异抗菌活性的新的通式(I)化合物，包括其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐、包含它们的药物组合物、其制备方法、这些化合物在医药中的用途、及其制备中涉及的中间体。通式(I)化合物具有DprE1酶抑制活性。

背景技术

结核(tuberculosis，TB)是世界上由感染性疾病导致的人死亡的主要原因之一。据认为，约33％的世界群体感染了导致TB病的病原体结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)(WHO“Global Tuberculosis Report 2016”，世界卫生组织(WorldHealth Organization)，2017)。目前治疗具有治愈药物敏感性TB的潜力，然而，抗药性或多重抗药性TB(multi drug-resistant TB，MDR-TB)的治疗具有挑战性，并且需要组合化学治疗两年(WHO“Multidrug-Resistant Tuberculosis(MDR-TB)2016 Update”，世界卫生组织，2016)。对MDR-TB和广泛抗性TB(XDR-TB)的目前治疗的抗性凸显了对具有新作用机制的新药物的需求。

作为解决Mtb感染的新治疗策略，酶DprE(癸异戊二烯基磷酰基-β-D-核糖2’-差向异构酶)受到了显著关注。该酶由由dprE1和dprE2基因编码的两种蛋白质构成。DprE1酶是含FAD的氧化还原酶，而DprE2是NADH依赖性还原酶，二者均充当癸异戊二烯基磷酰基-β-D-呋喃阿拉伯糖(decaprenylphosphoryl-β-D-arabinofuranose，DPA)生物合成中的关键酶。DPA是分枝杆菌细胞壁阿拉伯聚糖的前体(Wolucka B.A.et al.FEBS J.275，2691-2711(2008))。因此，抑制DprE1酶提供了抑制细菌细胞壁生物合成的方法，以及提供了新机制来鉴定治疗TB的新药物。此外，DprE1酶仅在细菌中表达，而在人中不表达，这使其成为更安全的抗菌靶标。

DprE1靶标通过BTZ-043确定来验证，BTZ-043为DprE1酶的一种共价抑制剂(Trefzer，C.et al.J.Am.Chem.Soc.132，13663-13665，(2010))，其已在TB小鼠模型中证明体内效力(Makarov et al.Science，324，801-804，(2009))。下一代苯并噻嗪酮衍生物PBTZ-169已显示出比BTZ-043改善的抗菌活性(Makarov et al.EMBO Mol.Med.6，372-383，(2014))。WO2015009525描述了用于治疗分枝杆菌感染或结核的氮杂吲哚衍生物。WO2016031255描述了杂环化合物及其用于治疗结核的用途。WO2017146246描述了对结核分枝杆菌具有抗菌活性的哌啶衍生物。WO2018055048描述了用于治疗哺乳动物感染的新系列的苯并噻嗪酮化合物。

根据WHO报道(2018)，2017年有558000人发生了对利福平(rifampicin)(最有效的一线药物)具有抗性的TB，并且这些中有82％患有多重抗药性TB(MDR-TB)。10％的MDR患者转变为XDR-TB(广泛抗药性TB)。这凸显了可解决MDR-TB问题的具有新作用机制(例如DprE1)的新抗TB药物的重要性。

TB治疗结局的临床前评价主要发生在小鼠模型中(The Journal of infectiousdiseases 211(Suppl 3)，S83-95，2015)。因此，期望研究的化合物在小鼠中显示出良好的经口生物利用度和高血液暴露。除所期望的生物活性之外，本发明的化合物还在小鼠中显示出优异的经口生物利用度和血液暴露(表3)。

发明内容