[发明专利]用多克隆抗TNFα抗体治疗口腔粘膜炎的疗法

说明书

本发明涉及一种用于治疗口腔粘膜炎的抗体组合物，其中所述抗体组合物包含结合人肿瘤坏死因子α(TNFα)的完整血源性绵羊多克隆抗体或完整血源性马多克隆抗体。本发明还涉及使用/包含其的相关用途、方法和液体组合物。

本发明涉及适用于治疗口腔粘膜炎的抗体治疗剂。

肿瘤坏死因子α(TNFα)是介导全身性炎症的主要细胞因子，与包括口腔粘膜炎在内的多种疾病和病症有关。

当前的抗体治疗剂依赖于针对TNFα的单克隆抗体的全身性给药。为了避免在患者中诱导体液免疫应答，通常将此类单克隆抗体嵌合或人源化。由于存在引发此应答的风险，已经避免了使用动物源性多克隆抗体。目前广泛使用的三种单克隆抗体是嵌合鼠英夫利昔单抗和完全人源化的阿达木单抗和依那西普。英夫利昔单抗为静脉内输注，而阿达木单抗和依那西普为皮下注射。

抗体的全身使用与输注反应有关，并且由于静脉内输注通常需要在医院短暂停留，因此这种治疗对于门诊病人是不方便的。另外，全身给药的单抗(分子量约150,000Da)从血液传递到组织液，然后到达口腔粘膜的效率也值得怀疑。此外，由于TNFα是一种细胞因子，在系统地保护患者免受感染方面起着重要的促炎作用，因此长期全身给药抗TNFα抗体会增加严重副作用的发生率，包括重新激活结核病、机会性感染、脱髓鞘疾病和长期淋巴瘤风险。

口腔粘膜炎是一种高度疼痛和使人衰弱的疾病，导致口腔(和上消化道)损伤，导致无法说话、进食或吞咽。当前口腔粘膜炎的治疗集中在症状缓解上。所述疗法包括：清洁、麻木并保护口腔的漱口水(例如苯乙胺和洗必泰)；止痛药(例如对乙酰氨基酚或或在极端口腔粘膜炎的情况下静脉内使用吗啡)；以及喷雾剂或凝胶剂以保持口腔湿润，从而起到唾液替代剂的作用(例如口腔凝胶剂)。在化学疗法给药期间也已经采用了冷冻疗法(例如吮吸冰屑)，并且据信可以降低口腔粘膜炎的发生率。

常规的口腔粘膜炎疗法并不针对潜在的病理学。因此，与仅提供症状缓解相反，需要针对口腔粘膜炎机理的治疗剂。

本发明解决了上述问题中的至少一个。

本发明人惊奇地发现，结合TNFα的本发明的完整血源性绵羊或马抗体(优选血源性绵羊抗体)构成口腔粘膜炎的改良治疗剂。

与常规制造的抗体(例如乳源性抗体)相比，根据本发明的源自绵羊或马血(优选绵羊血)的多克隆TNFα抗体令人惊讶地显示出改善的功效和改善的特异性效价。该优点是本发明的抗体在能够用于治疗目的之前需要非常少的进一步处理(例如亲和纯化)，从而降低了与所述抗体的生产相关的成本(例如，与单克隆抗体或甚至替代来源的多克隆抗体相比)。因此，在优选的实施方式中，未对本发明的多克隆抗体或包含本发明的多克隆抗体的组合物进行粗纯化，更优选地，未对本发明的多克隆抗体或包含本发明的多克隆抗体的组合物进行亲和纯化(使用TNFα，例如人TNFα)。

另外，与全身性给药的常规抗体(例如单克隆抗体)相比，当口服给予受试者时，本发明的多克隆抗体不会引起或大大减少副作用(例如体液免疫应答副作用)。因此，与全身给药的抗体组合物不同，本发明的组合物适合于延长的治疗用途。

作为进一步的优点，所述多克隆抗体的生产比常规单克隆抗体便宜得多。因此，本发明提供了可扩展的和/或成本效益的治疗剂。

一方面，本发明提供了用于治疗口腔粘膜炎的抗体组合物，其中所述抗体组合物包含与人肿瘤坏死因子α(TNFα)结合的完整血源性绵羊多克隆抗体。

一方面，本发明提供了用于治疗口腔粘膜炎的抗体组合物，其中所述抗体组合物包含与人肿瘤坏死因子α(TNFα)结合的完整血源性马多克隆抗体。

在另一方面，提供了抗体在制备用于治疗口腔粘膜炎的药物中的用途，其中所述抗体是与人肿瘤坏死因子α(TNFα)结合的完整血源性绵羊多克隆抗体。

在另一方面，提供了抗体在制备用于治疗口腔粘膜炎的药物中的用途，其中所述抗体是与人肿瘤坏死因子α(TNFα)结合的完整血源性马多克隆抗体。