[发明专利]具有TRKA抑制活性的化合物和包含该化合物作为活性成分的用于预防或治疗疼痛的药物组合物

说明书

本发明涉及具有TrkA抑制活性的化合物和包含该化合物作为活性成分的用于预防或治疗疼痛的药物组合物。由本发明的一个实施方案提供的化合物具有优异的TrkA抑制活性并且在术后疼痛的动物模型中显示优异的疼痛抑制效果，因此可以用作镇痛剂。

技术领域

本发明涉及具有TrkA抑制活性的化合物和包含该化合物作为活性成分的用于预防或治疗疼痛的药物组合物。

背景技术

目前用于治疗疼痛的疗法使用几类化合物。阿片类药物(例如吗啡)具有数个缺点，包括呕吐、便秘、不利的呼吸影响以及成瘾可能性。非甾体类抗炎药(NSAID，例如COX-1型或COX-2型)也具有包括对于治疗严重疼痛功效不足的缺点。此外，COX-1抑制剂会引起黏膜溃疡。因此，一直需要新型的且更有效的用于缓解疼痛、尤其是慢性疼痛的疗法。

Trk是由称为神经营养素(NT)的可溶性生长因子群激活的高亲和力受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有三个成员：TrkA、TrkB和TrkC。在神经营养素中，存在(i)激活TrkA的神经生长因子(NGF)、(ii)激活TrkB的脑源性神经亲和因子(BDNF)和NT-4/5、和(iii)激活TrkC的NT3。Trk在神经组织中广泛表达并且参与神经细胞的维持、信号转导和存活(非专利文献1，Patapoutian,A.等人，Current Opinion in Neurobiology，2001，11，272-280)。已证实Trk/神经营养素通路的抑制剂在许多临床前的疼痛动物模型中是有效的。

此外，已显示由侵入肿瘤细胞和肿瘤的巨噬细胞分泌的NGF直接刺激位于外周疼痛纤维中的TrkA。在各种各样的小鼠和大鼠肿瘤模型中，已证实用单克隆抗体中和NGF抑制与癌症相关的疼痛达到与给予最高耐受剂量的吗啡类似或更好的程度。由于TrkA激酶可以起到NGF驱动的生物学响应的介导物(mediator)的作用，因此TrkA和/或其它Trk激酶的抑制剂可以为慢性疼痛病况提供有效的治疗。

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的在于提供具有优异的TrkA抑制活性的化合物。

本发明的另一目的在于提供用于预防或治疗疼痛的药物组合物，其包含上述化合物作为活性成分。

本发明的另一目的在于提供用于预防或减轻疼痛的保健功能性食品组合物，其包含上述化合物作为活性成分。

本发明的另一目的在于提供用于治疗疼痛的方法，其包括对有需要的受试者给予上述化合物的步骤。

本发明的另一目的在于提供用于预防或治疗疼痛的上述化合物。

本发明的另一目的在于提供上述化合物用于制备用于预防或治疗疼痛的药物的用途。

用于解决问题的方案

为了达到上述目的，在本发明的一个方面，本发明提供由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一方面，本发明提供用于预防或治疗疼痛的药物组合物，其包含上述化合物作为活性成分。

在本发明的另一方面，本发明提供用于预防或减轻疼痛的保健功能性食品组合物，其包含上述化合物作为活性成分。

在本发明的另一方面，本发明提供用于治疗疼痛的方法，其包括对有需要的受试者给予上述化合物的步骤。

在本发明的另一方面，本发明提供用于预防或治疗疼痛的上述化合物。

在本发明的另一方面，本发明提供上述化合物用于制备用于预防或治疗疼痛的药物的用途。

发明的效果