[发明专利]化合物A与化合物B联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途

说明书

本公开涉及化合物A与化合物B联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途。具体而言，化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，化合物B选自别嘌呤醇、非布司他。尤其是式(I‑1)化合物联合非布司他治疗痛风或高尿酸血症的方法，显示了良好的治疗效果。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及化合物A与选自非布司他、别嘌呤醇的化合物B联合在制备治疗痛风的药物中的用途。

背景技术

高尿酸血症(HUA)是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病。临床上分为原发性和继发性两大类，原发性高尿酸血症多由先天性嘌呤代谢异常所致，常与肥胖、糖脂代谢紊乱、动脉粥样硬化、冠心病和高血压等聚集发生，后者则由某些系统性疾病或药物引起。当血清尿酸(sUA)浓度为6.8mg/dl时，达到了尿酸溶解度的饱和状态，超过该水平则定义为高尿酸血症(HUA)。

部分高尿酸血症患者随着血尿酸水平的升高，过饱和状态的尿酸钠微小结晶析出，沉积于关节、滑膜、肌腱、肾及结缔组织等组织或器官(中枢神经系统除外)，形成痛风结石，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现关节炎、尿路结石及肾脏疾病等多系统损害。约5％～12％的高尿酸血症者最终发展为痛风。

自20世纪80年代，随着我国人民生活水平提高，饮食习惯发生了改变，HUA患病率显著增加，沿海及发达地区达到5～23.5％。此外，HUA呈现年轻化趋势。除了急性发作外，痛风的其他症状包括骨质侵蚀和皮下痛风结节形成。多项研究证实长期持续降低血清尿酸(sUA)可以减少痛风发作和痛风结节的数量，并且使得痛风结节缩小。

非布司他属于黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOIs)，是治疗痛风常用的药物。非布司他稳态终末消除相半衰期平均值范围为5～6h，给药1次基本可达稳态。但是用非布司他仍有40％-70％患者无法达到临床推荐的sUA水平，对于XOIs治疗不能达到推荐的sUA水平的患者，美国风湿协会建议联合促尿酸排泄的药物治疗。

别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸，即尿酸合成减少，进而降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着。

雷西纳德与非布司他联用的CRYSTAL III期临床数据表明(ARTHRITISRHEUMATOLOGY.Vol.69，No.9，September 2017，pp 1903-1913)，治疗6个月以后，单用非布司他组达到sUA＜5.0mg/dl的患者为46.8％，Lesinurad 200mg加非布司他组为56.6％，Lesinurad 400mg加非布司他为76.1％，使用Lesinurad 400mg组的达标患者明显增多(P＜0.0001)，而使用Lesinurad 200mg组(P＝0.13)与单用非布司他组的差异无统计学意义。但是Lesinurad 400mg加非布司他组与单用非布司他相比TEAE发生率增加。与非布司他单用相比，雷西纳德400mg与非布司他联用的肾相关不良事件的发生率增加至将近两倍(5.5％v.s.10.1％)，血清肌酐升高≥1.5倍基线，升高至10.1％(2.8％v.s.10.1％)，血清肌酐升高≥2倍基线，升高至5.5％(0％v.s.5.5％)。

CN104470898A公开了式(I)化合物及其可药用盐、酯是高选择性URAT1抑制剂，通过抑制URAT1可以增加尿酸的排泄量而显著降低血清尿酸(sUA)水平。

发明内容

本公开提供了化合物A与化合物B联合治疗痛风或高尿酸血症的方法，并显示了良好的治疗效果、轻微的不良反应(容易恢复/解决)。化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，化合物B选自别嘌呤醇、非布司他。所述的化合物A与化合物B具有协同降尿酸作用。所述的化合物A优选式(I-1)化合物。所述的化合物B优选非布司他。