[发明专利]一类具有免疫调节功能的芳香化合物的制备和应用

说明书

一种具有式(1)结构的免疫调节作用的芳香化合物、制备方法和其在调节免疫，抑制PD‑1/PD‑L1方面的用途。

技术领域

本发明涉及小分子蛋白抑制剂领域，具体地，本发明提供了一种具有免疫调节功能的化合物的制备和应用。

背景技术

免疫系统具有监视、防御、调控等作用。细胞免疫主要参与对胞内寄生的病原微生物的免疫应答及对肿瘤细胞的免疫应答，参与迟发型变态反应和自身免疫病的形成，参与移植排斥反应及对体液免疫的调节。T淋巴细胞被抗原递呈细胞的激活通常受两种不同信号的调节。初级信号由APC细胞上的主要组织相容性复合体(MHC)呈递外来抗原肽通过T细胞受体(TCR)转导。次级信号，又称共刺激信号，通过APC细胞上的共刺激分子与T细胞表面受体结合，传递给T细胞，调节T细胞增殖，细胞因子分泌和效应功能。次级信号包括正调节和负调节两种方式，正信号促进T细胞激活，负信号诱导T细胞耐受，对人体适应和调整自身免疫细胞对外界不同抗原的反应作用至关重要。

程序性细胞死亡蛋白配体1(Programmed death-ligand 1，PD-L1)，又可称为分化簇274(cluster of differentiation 274，CD274)或者B7同源蛋白1(B7 homolog1，B7-H1)，属于肿瘤坏死因子超家族，是由290个氨基酸残基组成的I型跨膜糖蛋白，包含一个IgV样区、一个IgC样区、一个跨膜疏水区和一个30个氨基酸的胞内尾部,完整分子量为40kDa。PD-L1 mRNA在几乎所有组织中都有表达，但PD-L1蛋白只在少部分组织中持续表达，包括肝脏、肺脏、扁桃体以及免疫特赦组织如眼、胎盘等。PD-L1也表达于活化的T细胞，B细胞，单核细胞，树突状细胞，巨噬细胞等。

PD-L1的受体为PD-1，主要表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、B细胞和活化的单核细胞等免疫细胞表面。PD-L1与PD-1结合可以启动PD-1胞浆区ITIM(免疫受体酪氨酸抑制作用模块)酪氨酸残基的磷酸化，促使酪氨酸磷脂酶与SHP2结合，活化SHP2，使下游Syk和PI3K发生去磷酸化从而传递终止信号，限制抗原呈递细胞或者树突状细胞与T细胞的相互作用。这种结合还可以进一步抑制T细胞的代谢，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的分泌，减少效应细胞因子IL-2，IFN-γ的分泌，诱导T细胞耗竭和凋亡，从而降低免疫T细胞参与的免疫应答，行使负性调节功能。

T细胞识别抗原并活化后会分泌IFN-γ。T细胞来源的IFN-γ会扩增和维持T细胞功能，比如上调MHC分子，增强目标细胞的抗原处理和呈递，促进T细胞分化。IFN-γ同时也会诱导免疫炎症部位组织的PD-L1表达，防止过度免疫对组织造成伤害。IFN-γ可以诱导常规上皮细胞，血管内皮细胞，髓样细胞，幼稚T细胞等细胞表面PD-L1的表达。IFN-γ诱导产生的干扰素调节因子1(IRF-1)也可以与PD-L1转录起始位点前200bp和320bp处的干扰素调节因子结合位点结合，从转录水平调节PD-L1。PD-L1可以与T细胞表面的PD-1结合行使负调节功能，从而保护炎性部位。

PD-L1的负性调控功能在肿瘤免疫中发挥着重要作用。2004年，Konishi等率先在非小细胞肺癌病人的组织样本中发现PD-L1的表达，随后PD-L1被发现表达于各种肿瘤病人的组织中，包括胃癌，肺癌，肝癌，肝内胆管癌，结肠癌，胰腺癌，卵巢癌，乳腺癌，子宫颈癌，头颈鳞状细胞癌，鼻咽癌，食管癌，膀胱癌，肾细胞癌，皮肤癌，口腔鳞状细胞癌等。细胞恶变过程中，由于基因突变、外源基因(病毒)表达或静止基因激活等原因会产生新的蛋白分子，这些蛋白质在细胞内降解后，某些降解的肽段可以表达于细胞表面，成为肿瘤抗原。免疫系统可以通过免疫监察识别肿瘤抗原并清除肿瘤细胞，而肿瘤细胞则利用PD-L1逃避免疫攻击。