[发明专利]芳香杂环NMDA受体调节剂及其用途

说明书

提供5‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑环丙基‑3‑(2‑(3‑氟‑3‑甲基氮杂啶‑1‑基)‑2‑氧代乙基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮及其药学上可接受的盐类，以及其治疗精神病、神经疾病与神经发展疾患和神经系统疾病的用途。

相关申请案

本申请案要求2018年8月3日申请的美国临时申请案第62/714,100号的优先权权益，其整体内容以引用方式并入本文中。

背景技术

如全球疾病负担所评测，神经系统疾病是人类失能的主因。甚至卫生当局已批准其治疗方法的神经系统主要疾病(包括如精神分裂症的精神疾病、如阿尔茨海默症的神经系统疾病、以及如注意缺陷与多动障碍(Attention Deficit and HyperactivityDisorder)的神经发展异常)因其核可的治疗方法疗效有限且有严重的副作用而不好处理，因而导致未被满足的医疗需求有极大负担。此外，还有许多未批准其治疗方法的主要罕见神经系统疾病，例如自闭症谱系的神经发展异常及许多智力障碍疾病，其因此与严重无法满足的医疗需求相关。

配体闸控离子通道(ligand-gated ion channel)受体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亚型是多样化的谷氨酸受体家族，其被广泛采纳用以调控突触传递、突触可塑性的关键机制以及正常神经系统发展和功能所需的动态类神经网络连接。

NMDA受体是由四个蛋白质次单元(两个GluN1次单元及两个GluN2次单元)所组成。GluN1次单元衍生自单基因(GRIN1)，其在整个神经系统中广泛表达，且常见于所有NMDA受体中。四种不同的GluN2次单元(GluN2A-D)衍生自独立的基因(GRIN2A-D)，其在神经系统的不同区域中且由特定区域内的不同神经元群差异表达。GluN3次单元也已被鉴定出，但其功能尚不清楚。此外，各个神经元可以表达多于一个GluN2次单元，而由这些神经元表达的各个NMDA受体可以含有两个相同的GluN2次单元(例如，2个GluN2B次单元)或两个不同的次单元(一个GluN2A及一个GluN2B次单元)。此外，所有NMDA受体次单元都表达为多样化的mRNA剪接变异。因此，自然神经系统NMDA受体的组成有高度多样化。

对于NMDA受体功能的分子基础研究仍然是个重要的领域。由于谷氨酸是主要的兴奋性神经传导物质，故谷氨酸神经传递功能障碍和突触传递、可塑性及神经元网络连接的NMDA受体依赖性机制广泛地涉及神经系统疾病。据此，能够调控NMDA受体的化合物可以用于治疗神经系统异常和疾病，例如精神分裂症、阿尔茨海默症、注意缺陷与多动障碍、以及自闭症。

发明内容

本文中提供化合物1，5-(3-氯-4-氟苯基)-7-环丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氢-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮，其具有以下结构：

化合物1是杂环吡咯并嘧啶酮(pyrrolopyrimidinone)类似物，其调控NMDA受体(例如，NMDA受体的正向异位调节)且可以治疗精神异常、神经异常与神经发展异常以及神经系统疾病。