[发明专利]一种铂类化合物磷酸盐及其制备方法

说明书

提供2‑(4‑二乙胺基)丁基丙二酸‑(1R,2R)‑(‑)‑1,2‑环己二胺合铂(II)磷酸盐，其溶解度高、吸湿性较低、稳定性好，适用于制备成各种抗肿瘤药物制剂。还提供无定型的2‑(4‑二乙胺基)丁基丙二酸‑(1R,2R)‑(‑)‑1,2‑环己二胺合铂(II)磷酸盐的制备方法，其操作简单，便于产业化实现。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及4-(二乙胺基)丁基丙二酸-(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺合铂(Ⅱ)磷酸盐、其制备方法，及其药物组合物。

背景技术

癌症(恶性肿瘤)是目前威胁人类生命的最主要的疾病之一。铂类抗肿瘤药是最重要的一类抗肿瘤药物，现已相继成功开发了顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)等，有统计数据表明，现在所有的化疗方案中有70％～80％用铂类药物参与配伍。

为减少铂类化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，以及提高铂类化合物的水溶性，人们进行了大量的研究。例如顺铂的溶解度为2.65mg/ml，奥沙利铂的溶解度为7.9mg/ml，卡铂的溶解度为17.8mg/ml，而且奥沙利铂和卡铂等的毒副作用与顺铂比较有所降低，不足的是以上所谓水溶性铂类化合物的溶解度仍然处于微溶或略溶之间,而且抗肿瘤活性远低于顺铂。Murray A.Plan等制备了铂类化合物的醇钠盐,体外有效地提高了溶解度(US4322362A)，但其化合物必须在pH10以上的条件下才能溶解，而且毒性问题也未得到有效解决。Giulia C等也制备了一系列铂化合物，然而这些化合物的溶解度还是未能得到明显改善(Chem Med Chem，2009，4(10),1677-1685)。WO2006091790A1也公开了具有特定结构的一系列铂化合物，但同样未能成功解决溶解度和毒性问题。

WO2013007172A1、WO2013041014A1、WO2013083058A1、WO2014075391A1、WO2014114183A1等公开了一系列水溶性铂类化合物，其在水中具有50mg/ml以上的溶解度，部分优选化合物的溶解度可达到100mg/ml甚至300mg/ml以上。

WO2014075391A1实施例3公开了化合物4-(二乙胺基)丁基丙二酸-(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺合铂(Ⅱ)、其对甲苯磺酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐等，及其制备方法。但该化合物在水等溶剂中几乎不溶，在甲醇中微溶，且pH值大于10，不适于制备成为可临床使用的药物制剂；与上述酸成盐后，溶解度大为改善，pH值为3-5，但在空气中引湿性极强，容易潮解，在现有的GMP生产条件下，难以控制水分含量而生产出质量可靠的原料药。令人意想不到的是磷酸盐水中溶解度大于500mg/ml，但在空气中的吸湿速度低于其它盐类，因而制备过程能确保质量可控，例如在空气低相对湿度(RH44％)和较高相对湿度(RH69％)的条件下1h内，其它盐的吸湿大都超过3％甚至5％，超出了质量标准含水量的限度；磷酸盐吸湿后性状稳定是生产合格原料的重要条件，而其它盐吸湿后很容易产生性状变化。另外，在制备中间体4-(二乙胺基)丁基丙二酸二盐时，原文献未对产物进行分离，直接将反应液用于下步反应，易造成投料量不准确，产生杂质，本发明通过改变溶剂，能得到4-(二乙胺基)丁基丙二酸盐纯品，为下一步反应质量控制提供了良好的基础；在制备(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺二水合铂(Ⅱ)时使用硫酸银，由于硫酸银在水或其它溶剂中溶解度较小，进行化学反应时需要较大反应体积，难于放大生产，从而限制了该产品的生产规模。通过使用改进后的方法，反应体积缩小为原来体积的40％，所得2-(4-二乙胺基)丁基丙二酸-(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺合铂(Ⅱ)的纯度达到99.5％以上。