[发明专利]与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的治疗药

说明书

一种用于治疗或改善与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的药物，所述疾病例如为由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症、血型不合妊娠或胎儿血色病，所述药物作为有效成分包含选自由(i)式(I)(式中，各符号如说明书记载所示)所示的化合物或其药学上可接受的盐、(ii)环孢菌素类及(iii)纳巴霉素衍生物组成的组中的化合物。

技术领域

本发明涉及用于治疗或改善与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的药物及其利用，所述药物包含特定的免疫抑制成分，所述疾病例如为由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症、血型不合妊娠或胎儿血色病。

背景技术

根据辅助性T细胞的种类、作用方式，将获得性免疫进而分类为“细胞免疫”和“体液免疫”。作为与母体和胎儿相关的免疫系统的疾病或症状，例如，对于“细胞免疫”，可列举出：由着床障碍导致的不孕症、由胎盘构造障碍导致的不育症、妊娠高血压等，另一方面，对于与母体和胎儿相关的“体液免疫”，可列举出：由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症、血型不合妊娠或胎儿血色病。

对于免疫与妊娠的关系，例如专利文献1中作为由“细胞免疫”引起的不孕/不育症的治疗药，记载了将特定的免疫抑制剂作为有效成分的治疗药。

胎盘构成为避免母体与胎儿的血液混合，但少量包含血液细胞的胎儿抗原通过胎盘(胎儿母体之间输血、FMT)而进入母体循环。尽管FMT最常发生在分娩过程中[参考文献1～3]，但从胎儿抗原的识别这方面出发，可能发生在包括导致反复失败和自然流产的妊娠在内的所有妊娠中。

带有超过母亲的免疫耐受能力的抗原性且被识别为外来抗原的情况下，在母亲中产生针对胎儿抗原的病原性抗体。所产生的病原性抗体攻击构建受精卵或者胎盘的胎儿成分，或者与其它IgG抗体同样地通过胎盘而移动至胎儿循环系统，攻击胎儿内的细胞膜上、细胞内外的靶向胎儿抗原。

在包括反复失败、初次妊娠及之后的习惯性流产、流产手术、死胎、分娩在内多次暴露于同一胎儿抗原的情况下，与反复失败和妊娠的次数成比例地产生更多的病原性抗体，且有可能在妊娠前就存在于母体体内。

若病原抗体在着床时攻击受精卵则会导致不孕症，在着床后攻击构建胎盘的胎儿成分的情况下则会导致流产，即使避免了流产，由于持续性攻击构建胎盘的胎儿成分而也可能导致不育症。

即使在没有由病原性抗体导致的对构建胎盘的胎儿成分的攻击，且不会引起不孕/不育症的情况下，通过胎盘而移动至胎儿循环系统中，也会攻击胎儿的细胞膜上或者细胞内外的靶向胎儿抗原。

胎盘的构建结束后，从胎儿转移到母体的抗原量会随着妊娠过程而增加。因此，母体针对胎儿的病原性抗体产生量也增加，可观察到胎儿状态的恶化与病原性抗体产生量成比例，特别是在妊娠中期及之后加速。

血型不合

例如母体的Rho(D)阴性而胎儿Rho(D)阳性的妊娠被认为是血型不合妊娠。在构建胎盘后，虽为微量但包含血细胞成分的胎儿抗原通过胎盘从胎儿转移到母体。此时，针对已转移的胎儿抗原超过母体的免疫耐受能力的抗原或者不被耐受的抗原，由母体产生病原性抗体，该病原性抗体与其它抗体同样地通过胎盘转移到胎儿，靶向攻击胎儿的细胞膜上、细胞内外的胎儿抗原。血型不合妊娠中，由母体产生的抗D抗体通过胎盘转移到胎儿，破坏胎血液中的红细胞，引起胎儿贫血、随后引起严重的胎儿水肿、宫内胎儿死亡[参考文献4]。该病状在初次妊娠时并不明确显，随着致敏机会的增加，第2次妊娠及之后变得严重。另外，在进行胎盘的构建后，转移抗原量随着妊娠进行而逐渐增加，因此病状会随着妊娠周数而发展。特别是在转移量增多的中期及之后大多数情况会迅速恶化。目前已知的治疗如下：为了去除由母体产生的抗D抗体进行血浆置换，对已经陷入贫血的胎儿进行胎儿输血，来促进低风险状态下的分娩。或者，为了防止对D抗原致敏，对于Rh不合的妊娠的女性，在妊娠中必须用RhD免疫球蛋白(Ig)进行治疗，在患者尚未致敏的情况下，则应在分娩或终止妊娠后进行治疗。这不仅对于RhD，对于其它血型，由于在母体胎儿之间不合，也有可能发生血型不合妊娠。