[发明专利]TRBC使用的分子评估

说明书

本发明涉及确定细胞的T细胞受体β链(TRBC)基因类型的方法，该方法包括(a)确定所述细胞中表达的J基因类型，和(b)从(a)推断所述细胞中表达的TRBC基因类型。本发明进一步涉及靶向T细胞受体β链(TRBC)1型的CAR T细胞或靶向T细胞受体β链(TRBC)2型的CAR T细胞的用途。本发明进一步涉及医学治疗的方法和核酸探针。

发明领域

本发明属于T细胞受体β链(TRBC)使用的分子评估领域，如在外周T细胞淋巴瘤(PTCL)中，特别是确定特定细胞如PTCL中表达的恒定区基因类型。

发明背景

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)占非霍奇金淋巴瘤的10％至15％，并且由23种不同的实体组成。这部分疾病的护理标准是可变的，并且在标准疗法后65％的患者难治或复发。缺乏针对PTCL的特异性靶标已经阻碍了针对这些疾病的靶向免疫疗法的发展。

αβTCR是一种泛T(pan-T)细胞抗原。除了在正常T细胞上表达外，它还是治疗PTCL的极有希望的靶标。

因此，治疗T细胞白血病和/或淋巴瘤的一种方法是靶向T细胞受体作为抗原。这种方法可以有效破坏带有该抗原的细胞，其是对于B细胞恶性肿瘤非常有效一种方法。然而，与B细胞消融相反，从患者去除T细胞群的耐受性不佳。与T细胞部分的消融相关的严重毒性增加了靶向健康T细胞上表达的抗原的风险。这是极具毒性的，使患者危险地暴露于感染。

TCRβ链重组的一个特征是有两个与β链恒定区相关的基因：TRBC1和TRBC2。每个T细胞(以及由此每个T细胞癌)不可逆地选择TRBC1或TRBC2整合到TCR中。

约35％的正常和病毒特异性T细胞表达TRBC1，而65％表达TRBC2。靶向表达TRBCl的肿瘤应耗尽肿瘤细胞，而留下剩余的T细胞扩充、填充T细胞部分并抵抗感染。

已经描述了靶向TRBC1而不靶向TRBC2来治疗成熟的T细胞癌的CAR T细胞。该策略成功的关键是选择表达正确TCR beta恒定区的淋巴瘤患者。

确定T细胞(T细胞癌)的TRBC1或TRBC2类型是本领域中的问题。

已经描述了涵盖T细胞淋巴瘤患者的一般诊断的策略，其凭借确定从受试者分离的肿瘤样品中总T细胞的百分比确定为TRBC1或TRBC2阳性。描述了使用抗TRBC1嵌合抗原受体(CAR)T细胞靶向杀伤TRBC1+T细胞(Maciocia et al 2017 Nature Medicine volume23，pages 1416-1423)。使用JOVI-1mAb(其对表达TRBC1的细胞具有特异性)区分表达TRBC1/TRBC2的细胞。这很费力，并且IHC方法可能是主观的，这是该方法的缺点。

WO2016051205A1公开了一种研究T细胞群的单型性(monotypia)的方法，该方法包括检测T细胞群中T细胞受体beta链恒定区TRBC1和TRBC2和/或T细胞受体gamma链恒定区TRGC1和TRGC的表达。所描述的技术集中于IHC和/或基于RNA的恒定区直接检测。这些方法可能是不可靠的(例如，IHC)和/或需要RNA保存/提取(例如，直接检测)，这两者都是这些方法的缺点。

WO2015/132598(对应于AU2015225944)描述了用于治疗T细胞恶性肿瘤的TRBC1和TRBC2特异性嵌合抗原受体(CAR)。然而，准确确定恶性肿瘤的TRBC1/TRBC2类型仍然是本领域中的问题。

本发明试图克服与现有技术有关的问题。

发明概述

仅靶向表达TRBC1的肿瘤或表达TRBC2的肿瘤应耗尽肿瘤细胞，而留下剩余的T细胞扩充、填充T细胞部分并抵抗感染。