[发明专利]滋养层细胞表面抗原2(TROP2)特异性抗体

说明书

本发明涉及滋养层细胞表面抗原2(TROP2)特异性抗体及其在治疗及诊断中的用途。本发明还提供嵌合抗原受体(CARs)以及表达其的免疫细胞，所述嵌合抗原受体包含与TROP2结合的胞外抗原结合片段。

背景技术

滋养层细胞表面抗原2(trophoblast antigen 2，TROP2)，又称为胃肠道肿瘤相关抗原GA7331、胰腺癌标志物蛋白GA733-1/GA733、膜组分1号染色体表面标志物1M1S1、上皮糖蛋白-1、EGP-1、CAA1、胶滴状角膜营养不良(Gelatinous Drop-Like CornealDystrophy)GDLD以及TTD2，为一种跨膜糖蛋白，其功能为一种细胞内钙信号转导子，且被认为是EpCAM信号传导的调节剂。据报导，TROP2在许多癌症中过度表达，例如腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌以及胃癌。因此，该受体可作为治疗和/或诊断此类癌症的靶标。

因此，开发有效的TROP2拮抗剂如抗TROP2抗体用于癌症治疗及诊断非常重要。

发明内容

本公开至少部分基于TROP2特异性的多种抗体的开发。这类抗体显示出对目标TROP2抗原的高结合亲和力和/或对TROP2⁺细胞的高抑制活性。

因此，本公开一方面的特征在于一种与TROP2结合的分离的抗体(抗TROP2抗体)，其中所述抗体与参照抗体结合相同的人TROP2表位，所述参照抗体为TROP2-Ab7、TROP2-Ab8、TROP2-Ab22、TROP2-Ab40、TROP2-Ab46、TROP2-Ab50或TROP2-Ab51，其各自的结构特征将在本文提供。

在一些实施方案中，本文所述的抗TROP2抗体可包含重链可变区(V_H)，其包含以下一个或多个：

(a)重链互补决定区1(HC CDR 1)，表示为GYX₁FTX₂YX₃，其中X₁为R或T，X₂为D、S或N，且X₃为V或W；

(b)重链互补决定区2(HC CDR2)，表示为IX₁PX₂X₃X₄X₅X₆，其中X₁为Y或F，X₂为G或S，X₃为S、H或G，X₄为D或S，X₅为S、Y、T或G，且X₆为F或T；以及

(c)重链互补决定区3(HC CDR3)，表示为X₁RX₂X₃X₄X₅X₆X₇Y，其中X₁为A或T，X₂为F、G或S，X₃为F或S，X₄为E、Y或不存在，X₅为G或不存在，X₆为L、F或不存在，且X₇为A或D。

这样的抗TROP2抗体可包含重链可变区(V_H)，其中HC CDR1、HC CDR2以及HC CDR3总体上与所述参照抗体的HC CDR1、HC CDR2以及HC CDR3至少85％(例如，至少90％、至少95％、至少98％或更多)相同。在一些情况下，所述抗体可包含V_H，所述V_H包含与上述参照抗体之一相同的HC CDR1、HC CDR2以及HC CDR3。在其他实施方案中，本文所述的抗TROP2抗体可以包含V_H，其包含HC CDR1、HC CDR2以及HC CDR3，其相对于所述参照抗体的HC CDR1、HCCDR2以及HC CDR3总体上包含最多5、4、3、2或1个突变。