[发明专利]JAK激酶抑制剂与EGFR抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途

说明书

JAK激酶抑制剂与人表皮生长因子受体EGFR抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

本申请要求申请日为2018年9月12日的中国专利申请CN201811060976.2的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及JAK激酶抑制剂与人表皮生长因子受体抑制剂(EGFRi)联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

背景技术

非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85％，约75％的NSCLC患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。对于晚期或转移性NSCLC患者选择合适的系统性治疗方式仍在临床上存在很大的需求。NSCLC又可分为鳞状细胞癌与非鳞状细胞癌。非鳞状细胞癌包括腺癌、大细胞癌及其他亚型细胞癌。非鳞状细胞癌患者再按照有无驱动突变基因(EGFR突变或ALK基因重排)进一步分类。

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。EGFR的过度表达已在许多人类恶性疾病中报道，包括膀胱癌、脑肿瘤、头颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肾脏癌。在许多情况下，EGFR的过度表达与患者的预后不良有关。

Janus激酶(JAK)是一类酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。JAKs在多种细胞因子的信号传导过程中发挥重要作用。JAK1、JAK2及TYK2广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3主要分布于淋巴细胞中。JAK3能与细胞因子受体共有的γ链(Fcγ)特异性非共价结合，JAK1则与beta链相结合，两者共同为为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15细胞因子所激活。JAK2在促红细胞生成素(EPO)信号通路中起到重要作用，包括促红细胞分化和激活信号转导和转录激活子(Signal Transducer and Activator of Transcription，STAT)。

JAK-STAT信号转导途径是蛋白质之间的相互作用的细胞中的一个链，并参与例如进程免疫，细胞分裂，细胞死亡和肿瘤形成。该途径将信息从细胞外的化学信号传递到细胞核，从而通过称为转录的过程激活基因。JAK-STAT信号传导有三个关键部分：Janus激酶(JAK)，信号转导和转录蛋白激活因子(STATs)，以及受体(结合化学信号)。破坏的JAK-STAT信号传导可导致多种疾病，例如皮肤病，癌症和影响免疫系统的病症(Science.296(5573)：1653-5)。由于JAK-STAT信号传导可以允许参与细胞分裂的基因的转录，过量JAK-STAT信号传导的一个潜在影响是癌症形成。高水平的STAT激活与癌症有关，特别是，大量的STAT3和STAT5激活主要与更危险的肿瘤相关(British Journal of Cancer.113(3)：365-371.)。越来越多的证据表明，通过JAK-STAT(信号转导和转录激活因子)途径发出信号可能是EGFR突变NSCLC患者对EGFR TKI治疗耐药的一个因素。因此，阻断JAK和EGFR活性可以在一些患者中提供改善的靶向治疗益处。

现有技术公开了一些CDK激酶抑制剂与EGFR激酶抑制剂的联用，具体的，文献Synergistic anti-tumor effect of combined inhibition of EGFR and JAK/STAT3pathways in human ovarian cancer中公开一种JAK2抑制剂AZD1480联用吉非替尼对于卵巢癌治疗表现出协同效果。