[发明专利]索拉非尼衍生物的共晶体及其制备方法

说明书

本公开提供了用于抑制可溶性环氧化物水解酶及相关病况的化合物，以及一种通过抑制可溶性环氧化物水解酶来治疗或预防受试者中的病症的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年7月6日提交的美国临时专利申请第62/694,635号的权益，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及索拉非尼(sorafenib)衍生物的共晶体及其制备方法。本公开还涉及一种用于治疗人类和动物疾病的药物组合物，其包括所述共晶体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂。

背景技术

环氧化物水解酶(EH)通过加入水来催化脂肪族环氧化物或芳烃氧化物水解为其相对应的二醇。一些EH在多种化合物(包含激素、化学治疗药物、致癌物、环境污染物、霉菌毒素和其他有害的外来化合物)的代谢中起重要作用。有两种经过充分研究的EH，即微粒体环氧化物水解酶(mEH，EC 3.3.2.9)和可溶性环氧化物水解酶(sEH，EC3.3.2.10)。这些酶的亲缘关系非常远，具有不同的亚细胞定位，并且具有不同但部分重叠的底物选择性。已知可溶性和微粒体EH形式在降解一些植物天然产物时互补。

sEH的主要作用是在脂质环氧化物的代谢中，包含花生四烯酸、亚油酸以及其他脂肪酸(其中一些是内源性化学介质)的代谢。花生四烯酸的环氧化物(顺-环氧二十碳三烯酸或EET)和其他脂质环氧化物是已知的血压效应剂及血管通透性调节剂。EET的血管舒张性质与导致血管平滑肌的超极化的钙激活钾通道的开放状态概率增加相关。由sEH进行的EET水解会减少这种活性。由sEH进行的EET水解还会阻止其掺入冠状动脉内皮磷脂质中，这表明了sEH对内皮功能进行调节。已经表明，用选择性sEH抑制剂治疗自发性高血压大鼠(SHR)显著地降低了其血压。此外，据称雄性敲除sEH小鼠的血压显著低于野生型小鼠，但是随后的对C57B小鼠进行回交育种的研究表明，20-HETE水平增加，从而补偿血浆EET的增加。

EET还在内皮细胞中表现出抗炎性质。相反，衍生自环氧-亚油酸酯(白细胞毒素)的二醇扰乱了膜通透性和钙稳态，这导致了由一氧化氮合酶和内皮素-1调节的炎症。据报道，微摩尔浓度的白细胞毒素与炎症和缺氧及体外线粒体呼吸抑制以及体内哺乳动物心肺毒性相关。白细胞毒素毒性表现出暗示多器官衰竭和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的症状。在细胞和有机体模型中，白细胞毒素介导的毒性取决于环氧化物水解，这表明sEH在调节炎症和血管通透性中起作用。这些环氧-脂肪酸的生物活性表明，抑制相对应的连位二羟基脂质的形成可能具有治疗价值，从而使sEH成为有前途的药理学靶标。

据报道，1，3-二取代脲、氨基甲酸酯和酰胺已被用作新型有效sEH抑制剂。这些化合物是竞争性的紧密结合的纳摩尔K_I抑制剂，其按化学计量比与纯化重组人sEH相互作用。基于X射线晶体结构，表明了基于脲的sEH抑制剂在抑制剂的脲基团和sEH活性位点的残基之间建立了强氢键，从而模拟了由这种酶进行的环氧化物开环的反应坐标中遇到的特征。这些抑制剂在几种体外和体内模型中均有效地减少了环氧化物水解。尽管与这些抑制剂相关的活性较高，但仍需要具有相似或增加的活性的化合物，其优选地具有改善的水溶性和/或药代动力学性质以促进调配和递送。

发明内容

本文公开了一种提供令人惊讶地改善的水溶性和药代动力学性质的化合物。在本公开的一个方面中，本文提供了一种具有式(I)的化合物或其立体异构体。

A可以是CH或N；R₁可以是-COOH或-SO₃H。