[发明专利]用于预测，诊断和预后包括癌症在内的各种疾病的代谢组学签名

说明书

提供了使用新的生物标志物评估个体疾病的系统和方法。在本发明的一个实施方案中，使用通过质谱法对注释代谢物的绝对定量鉴定某些生物标志物和其衍生物(即签名)，其然后用于筛选、诊断、预测、预后和治疗各种疾病，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胰腺癌和急性移植物抗宿主病。

相关申请数据

本申请要求若干临时专利申请的优先权，包括2018年6月14日提交的序列号为62/685,275的专利，2018年8月3日提交的序列号为62/714,650的专利，2019年4月6日提交的序列号为62/830,389的专利，2019年4月25日提交的序列号为62/838,683的专利，其主题在此通过引用全文并入。

背景技术

1.技术领域

本发明涉及用于评估各种疾病的新的生物标志物，尤其涉及通过质谱法对带注释的代谢物进行绝对定量以鉴定某些可用于筛选，诊断，预测，预后和治疗各种疾病的生物标志物及其衍生物(即签名)，所述疾病包括但不限于乳腺癌，卵巢癌，结肠直肠癌，胰腺癌和急性移植物抗宿主病，仅举几例。

2.相关技术的描述

MYC是编码转录因子的调节基因和原癌基因家族的成员。这样，MYC导致许多基因的表达增加，其中一些基因参与代谢重编程和细胞增殖，从而导致癌症的形成。实际上，人们普遍认为，为了满足癌症的生化要求，肿瘤代谢沉迷于局部MYC原癌基因激活。然而，发明人进行的研究表明，原位肿瘤基因激活应被视为先前存在的系统性先天性病况的有限复制，该病况已可在处于癌症发展的高风险的无癌参与者中检测到。

后者是对表现出表型轻度缺陷的患者的可变胰岛素抵抗水平升高的影响，该缺陷称为脂肪酸氧化缺陷(FAOD)，其由于β-氧化损伤而表现出能量产生缺陷，随后由于糖原异生途径不足而表现出低血糖。

实际上，在这些患者中，高胰岛素水平系统性激活MYC原癌基因，从而诱导谷氨酰胺分解，糖酵解，Δ9-硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)活性并抑制肝糖异生。当添加到非常长链酰基肉碱，乳酸盐，延胡索酸盐和琥珀酸盐的显著血液水平时，最终的表型情况高度暗示了过氧化物酶体和/或线粒体的β-氧化功能障碍。

例如，在发明人进行的研究中，这种MYC诱导的“环境”的表型定量能够在AUC＝0.994(95％Cl:0.978-1)，灵敏性＝98.72％，特异性＝98.26％，PPV＝98.09％，NPV＝98.83％，平均准确度＝0.982(100倍交叉验证)和预测准确度统计数据p9.2e-06(1000次置换)的情况下准确地区分乳腺癌患者与对照，不受疾病阶段，组织学，内在亚型分类，BMI，绝经状态，年龄和患者的大陆地理位置(南美或欧洲大陆)的影响。

作为与干性(stemness)和癌症直接相关的原理证明，研究中确定的表型代谢偏差与人类胚胎代谢高度相关，并显示出化学疗法反应和生存结果的提高的预测能力。这些发现的验证过程，除了在独立分组中得到证实外，在其它腺源性恶性肿瘤中也在很大程度上存在。

这项研究为癌症的假说提供了生化支持，即癌症是先前存在的MYC诱导的系统性病况的身体副现象(epiphenomenon)。除了认可局部恶性脂质生成，谷氨酰胺分解和糖酵解是癌症的主要驱动因素外，该研究还是第一个为癌症的假说提供经过充分验证的生化支持的研究之一，该假说即癌症是系统性，先前存在的，干性样MYC-相关病况的身体副现象，根据研究结果，其与特定的先天性代谢错误非常相似。

这样，发明人依赖于靶向定量代谢组学，即通过液相色谱法随后通过串联质谱法(LC-MS/MS)进行的低分子量化合物的绝对定量测量，该低分子量化合物涵盖了属于途径的整个范围的关键生化活性代谢物，所述途径涉及(i)结构和非结构脂质，(ii)氨基酸，(iii)生物胺和(iv)中间代谢的组分的生物合成，信号传导和分解代谢。