[发明专利]AG10的制剂

说明书

本公开提供了AG10或其药学上可接受的盐的高负载片剂制剂。在一些方面，本文提供了AG10或其可药用盐的片剂制剂，其包含至少40％重量或更多的AG10和至少一种选自以下的药物赋形剂：一种或多种填充剂，一种或多种粘合剂，一种或多种崩解剂，以及一种或多种润滑剂。

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C§119(e)，本申请要求2018年8月17日提交的美国临时申请序列号62/765,154的优先权，其全部内容通过引用合并于此。

联邦支持的研究与开发所产生发明的权利声明

不适用

参照光盘提交的“序列表”，表格或计算机程序列表附录

不适用

发明背景

异常的蛋白质相互作用和聚集(无论是通过蛋白质错误折叠还是通过信号通路的过度激活)是许多人类退化性疾病的根本原因。因此，靶向蛋白质相互作用(PPI)具有治疗意义。

迄今为止，批准的PPI抑制剂是蛋白质，而不是小分子抑制剂。例如，治疗性单克隆抗体(mAb)用于治疗癌症，自身免疫性疾病，传染性疾病和神经退行性疾病。治疗性单克隆抗体的生产成本高昂，需要通过注射给药，并且可能对患者产生免疫反应。由于这些原因，仍然有兴趣开发PPI的小分子抑制剂。

异常蛋白质聚集的一个例子是可溶性蛋白质运甲状腺素蛋白(TTR或前白蛋白)。野生型(WT)TTR是存在于血液和脑脊液中的55kDa同源四聚体蛋白。当从其同四聚体形式解离时，WT TTR二聚体可错误折叠成淀粉样单体。已观察淀粉样蛋白生成单体的形成伴随着WT TTR以及超过100种不同的变异体。研究表明，稳定TTR的四聚体形式可抑制淀粉样蛋白单体的错误折叠和随后的TTR淀粉样蛋白形成。

最近的工作已确定3-(3-(3-，3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基)-4-氟苯甲酸(AG10)是治疗TTR淀粉样蛋白相关疾病，如TTR淀粉样蛋白心肌病和ATTR多发性神经病的有希望候选对象。该化合物已在WO

2014/100227中公开。尽管公开了该化合物，但仍难以获得提供稳定性增加和药代动力学数据一致的改进的药物制剂。

因此，需要生产适合施用于人或其他动物的药物制剂。本公开解决了这些需求并且还提供了相关的优点。

发明内容

本公开内容提供了AG10或其药学上可接受的盐和选自以下的至少一种药物赋形剂的高负载片剂：一种或多种填充剂，一种或多种粘合剂，一种或多种崩解剂和一种或多种润滑剂。在一些实施方案中，该片剂用包衣剂包衣。

附图的简要说明

图1显示了实施例2中用于制备所述的AG10制剂的工艺流程图。

图2显示了实施例2中制备的AG10 HCl包衣片剂的图像。

图3显示了实施例2中所述的AG10固体片剂的溶出度图像。

图4显示了制备实施例3中所述的AG10制剂的工艺流程图。

图5显示了水性包衣悬浮液制剂或制备实施例3所述AG10制剂的工艺流程。

图6显示的图像说明了对L018A(高硬度，左)和L018B(中硬度，右)(在AG3下为33.0％)进行脆性测试后，片剂边缘没有受到侵蚀。

图7显示了脆性测试后，L016(左)和L017(右)的片剂主要边缘腐蚀的图像(两种配方均具有40％的AG10负荷和最大硬度)。

图8说明了实施例4中描述的33％AG10 HCl片剂的工艺流程图。

图9说明了实施例4中描述的66.7％AG10 HCl片剂的工艺流程图。