[发明专利]使用具有复合状态的细胞混合物诱导免疫耐受的抗体、以及所诱导的淋巴细胞、以及使用所诱导的淋巴细胞的细胞治疗剂和治疗法

说明书

本发明提供用于抗原特异性的免疫耐受或免疫抑制的药物组合物。本发明提供包含CD4阳性无反应性T细胞、及CD8阳性无反应性T细胞的药物组合物。在一些实施方式中，无反应性T细胞是通过能够抑制CD80和/或CD86与CD28的相互作用的抗体而诱导的。在特定的实施方式中，药物组合物可以还包含调节T细胞(例如，FOXP3阳性CD4阳性CD25阳性T细胞)。

技术领域

本发明涉及关于免疫耐受的新技术。更具体而言，本发明涉及包含无反应性T细胞的药物组合物、该药物组合物的制造、及该药物组合物的品质管理。

背景技术

肝脏移植已被广泛用作对晚期肝衰竭患者的最终疗法。每年在日本境外有20000以上的病例，在日本有超过500的病例。

移植是针对晚期的肾脏、心脏、肝脏、胰腺的器官衰竭所选择的主要处置方法之一，尽管近些年在移植排斥反应的处置方面取得了显著进步，但大部分移植在没有免疫抑制方案的情况下最终会被排斥。对于依赖于连续药物疗法的目前的免疫抑制方案而言，药物不仅抑制明显针对移植的反应，还抑制所有的免疫反应，因此使器官移植患者更容易产生对于传染病、癌症的敏感性的增加。

尽管再生医疗也引起了关注，但即使使用诱导多能干细胞(iPS细胞)等，只要最终不是自体细胞就可能发生免疫排斥反应，因此免疫耐受的技术受到关注。

作为该诱导免疫耐受的技术，有诱导T细胞的抗原特异性免疫无应答(无反应性)。具体而言，报道了：向器官移植患者直接给予抑制抗原呈递细胞上的CD80/CD86与未活化(初始)T细胞上的CD28的相互作用的抗体，从而在生物体内诱导供体抗原特异性无反应性的技术(专利文献1)；通过在相同抗体的存在下对受体细胞和经辐射线照射的供体细胞进行共培养，从而在体外诱导供体抗原特异性无反应性细胞并返回至受体的技术(专利文献2、专利文献3和非专利文献1～3)。

非专利文献1中报道了：在体外诱导供体抗原特异性无反应性细胞并返回至受体的技术中，即使去除CD8阳性细胞，也几乎不影响免疫抑制。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2002-504120号公报

专利文献2：日本特表2007-131598号公报

专利文献3：日本特表2016-520081号公报

非专利文献

非专利文献1：Satoru Todo et al.Hepatorogy,64(vol.2)、632-643(2016)

非专利文献2：Teraoka S,Koyama I,Bashuda H,Uchida K,Tonsho M,et al.(2017)J Transplant Res 2(1)p1-8

非专利文献3：Bashuda H et al.,J.Clin.Invest.115：1896-1902(2005).

发明内容

用于解决问题的方案

本发明人等首次发现：即使使用抑制CD80/CD86与CD28的相互作用的抗体等抑制因子而诱导了T细胞的无反应性，诱导了无反应性的T细胞的混合物中不存在CD8阳性细胞的情况与存在CD8阳性细胞的情况相比，诱导免疫耐受的能力显著降低。本发明人等发现，CD8阳性细胞对诱导免疫耐受而言发挥了重要作用。

因此，本发明提供以下方案。

(1)一种药物组合物，其包含CD4阳性无反应性T细胞、及CD8阳性无反应性T细胞。

(2)根据上述项目所述的药物组合物，其中，前述无反应性T细胞通过能够抑制CD80和/或CD86与CD28的相互作用的抑制因子而诱导。