[发明专利]治疗以PCSK9表达为特征的癌症的组合物和方法

说明书

本发明涉及一种用于治疗个体的癌症的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的PCSK9抑制剂。所述方法还包括给所述个体施用至少一种免疫检查点抑制剂。

相关申请

本申请要求于2018年6月25日提交的美国临时专利申请号62/689,288和于2018年11月26日提交的美国临时专利申请号62/771,293的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开内容公开的主题涉及通过抑制PCSK9表达来治疗癌症的组合物和方法。

背景

免疫检查点抑制剂疗法的出现是癌症疗法最近的主要进展之一。抑制免疫检查点已被证实对多种类型的癌症(包括黑素瘤、肺癌、膀胱癌等)有效。然而，尽管免疫检查点抑制剂已经取得了巨大成功，它们仅对10-30％的癌症患者有效。不过，在对免疫检查点疗法有反应的患者亚组中所观察到的持久成功是前所未有的，并证明了癌症免疫疗法的巨大潜力。因此，显然迫切需要寻找可以与现有免疫检查点抑制剂互补或协同作用的其他分子靶标。

概述

本概述是用来介绍在下文的详述中将进一步描述的一系列概念。本概述既不用来确定所要求保护的主题的关键或必要特征，也不用来用于帮助限制所要求保护的主题的范围。

本公开内容部分地基于本发明人的发现，即PCSK(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型前体)是癌症治疗的新靶标。PCSK9是一种分泌蛋白，已知在调节肝细胞和其他细胞类型中的LDL-R(低密度脂蛋白受体)水平中起关键作用。PCSK9通过与LDL-R结合并促进其在宿主细胞内的降解而对LDL-R进行负调控。先前发现，取决于它们是否增强或减弱PCSK9的LDL-R降解功能，PCSK9基因内的突变能够导致LDL血液浓度显著升高或降低。PCSK9耗竭还导致肿瘤细胞表面MHC-I表达的明显增加，其促进细胞毒性T细胞稳健的肿瘤内浸润。

在本发明的一个实施方案中，用于治疗个体的癌症的方法可包括给所述个体施用治疗有效量的PCSK9抑制剂。

在本发明的另一个实施方案中，PCSK9抑制剂可为针对PCSK9的拮抗性抗体。在优选的实施方案中，拮抗性抗体可为(也称为Amgen 145和依伏库单抗(evolocumab))、(也称为REGN 727[Regeneron]和SAR236553[Sanofi])、LY3015014(也称为Frovocimab[Lilly])、RN316(也称为bococizumab[Pfizer])、J10[Pfizer]、J16[Pfizer]、J17[Pfizer]、1D05-IgG2[Merck]、1B20[Merck]、RG7652[Roche/Genentech]、LGT209[Novartis]或MEDI-4166[Astrazeneca]。

在本发明的另一个实施方案中，PCSK9抑制剂可为双特异性抗体，其中双特异性抗体的一条臂针对PCSK9具有拮抗作用，而另一条臂针对至少一种免疫检查点蛋白具有拮抗作用。

在本发明的另一个实施方案中，至少一种免疫检查点蛋白可选自PD1、PDL1、CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、TGF-β及其组合。

在本发明的另一个实施方案中，PCSK9抑制剂可为双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的一条臂针对PCSK9具有拮抗作用，而另一条臂针对免疫刺激性靶标具有激动作用。

在本发明的另一个实施方案中，免疫刺激性靶标可选自1BB、OX40和ICOS。

在本发明的另一个实施方案中，PCSK9抑制剂可为融合蛋白。在优选的实施方案中，融合蛋白可为膜联蛋白A2融合蛋白或膜联蛋白A2-Fc融合蛋白。

在本发明的另一个实施方案中，PCSK9抑制剂可为adnectin。在优选的实施方案中，adnectin可为BMS0962476[Bristol Myers Squib]。