[发明专利]AXL/MER抑制剂的制剂

说明书

本申请涉及AXL/MER抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物制剂和剂型，包括其制备方法，所述制剂可用于治疗AXL/MER介导的疾病，诸如癌症。

技术领域

本申请涉及AXL/MER抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物制剂和固体剂型，包括其制备方法，所述制剂可用于治疗AXL/MER介导的疾病，诸如癌症。

背景技术

受体酪氨酸激酶(RTK)是将信号从细胞外环境传输至细胞细胞质和细胞核以调节细胞事件诸如存活、生长、增殖、分化、粘附和迁移的细胞表面蛋白。

TAM亚家族由三种RTK组成，包括Tyro3、AXL和MER(Graham等人,2014,NatureReviews Cancer 14,769-785；Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。TAM激酶的特征在于由两种免疫球蛋白样结构域和两种纤连蛋白III型结构域组成的细胞外配体结合结构域。对于TAM激酶已鉴定两种配体，即生长停滞特异性6(GAS6)和蛋白质S(PROS1)。GAS6可以结合并激活所有三种TAM激酶，而PROS1是Mer和Tyro3的配体(Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785)。

AXL(也称为UFO、ARK、JTK11和TYRO7)最初被鉴定为来自患有慢性骨髓性白血病的患者的DNA的转化基因(O'Bryan等人,1991,Mol Cell Biol 11,5016-5031；Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人,2008,Advances in CancerResearch100,35-83)。GAS6结合AXL并且诱导AXL酪氨酸激酶的后续自身磷酸化和活化。AXL激活若干下游信号传导途径，包括PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKC(Feneyrolles等人,2014,Molecular Cancer Therapeutics 13,2141-2148；Linger等人,2008,Advances in CancerResearch 100,35-83)。

MER(也称为MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK和TYRO12)最初被鉴定为来自幼成淋巴细胞(lymphoblastoid)表达文库的磷酸化蛋白质(Graham等人,1995,Oncogene 10,2349-2359；Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人,2008,Advances inCancer Research 100,35-83)。GAS6和PROS1可以结合Mer并且诱导Mer激酶的磷酸化和活化(Lew等人,2014)。与AXL一样，MER活化也传输下游信号传导途径，包括PI3K-Akt和Raf-MAPK(Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。

TYRO3(也称为DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2)最初通过基于PCR的克隆研究鉴定(Lai等人,Neuron 6,691-70,1991；Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。两种配体GAS6和PROS1均可结合并激活TYRO3。尽管TYRO3活化下游的信号传导途径在TAM RTK中研究最少，但似乎PI3K-Akt和Raf-MAPK途径均有参与(Linger等人,2008,Advances in CancerResearch 100,35-83)。发现AXL、MER和TYRO3均在癌细胞中过表达。

因此，需要用于调节AXL/MER激酶的化合物以及其治疗癌症的使用方法。

发明内容