[发明专利]化合物的晶型及其在医学中的用途

说明书

描述了具有式(I)的化合物的晶型A及其在医学中的用途。具体地，涉及晶型A及其药物组合物。此外，涉及本文公开的晶型A及其本文公开的药物组合物在制造药物，特别是在制造用于预防、控制、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医学领域。具体地，涉及(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S)-27-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)-30-乙基-33-((1R,2R,E)-1-羟基-2-甲基-4-己烯-1-基)-24-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,9,18-三异丁基-3,21-二异丙基-1,4,7,10,12,15,19,25,28-九甲基-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三十三烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一酮的晶型A及其药物组合物。此外，本发明涉及晶型A及其药物组合物在制造药物，特别是在制造用于预防、控制、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒科的成员，黄病毒科包括三个不同的属，包括黄病毒属(例如黄热病病毒、登革热病毒、西尼罗河病毒和日本脑炎病毒)、瘟病毒属(牛病毒性腹泻病毒和经典猪瘟病毒)和肝炎病毒属(其中HCV是唯一成员)。HCV的慢性感染现在代表着主要的全球健康问题，全世界有约1.7亿人被感染。

SCY-635(具有式(I)的化合物)是环孢菌素A(CsA)的口服生物可利用的新型类似物，是环孢素A的可逆、竞争性、活性位点定向抑制剂，并且在低纳摩尔(nM)浓度下表现出抑制肽基脯氨酰异构酶(PPIase)催化活性。SCY-635已被研究用于治疗慢性丙型肝炎和丙型肝炎感染。

药物活性成分的不同固体形式可以具有不同的性质。不同固体形式的性质的变化可以提供改善的制剂，例如易于合成或控制、改善溶解速率或稳定性和保存期限。由于不同固体形式引起的性质变化，也可以改善最终剂型，例如如果这样的改变可以提高暴露、生物利用度或延长半衰期。药物活性成分的不同固体形式也可以产生多晶或其它晶型，从而提供更多机会来评估固体活性药物成分的性质变化。

发明内容

为了找到具有更好可药用性的固体形式，本发明人通过许多实验研究获得了具有式(I)的化合物的晶型A。产物的制备纯度明显改善，并且物理性能对制剂更有利。已经研究了具有式(I)的化合物的晶型A的制剂、其药物代谢性质和理化性质等，并且已经发现具有式(I)的化合物的晶型A具有较好的溶解度、稳定性和药代动力学性质等。

本发明涉及(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S)-27-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)-30-乙基-33-((1R,2R,E)-1-羟基-2-甲基-4-己烯-1-基)-24-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,9,18-三异丁基-3,21-二异丙基-1,4,7,10,12,15,19,25,28-九甲基-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三十三烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一酮(I)的游离碱晶型A及其药物组合物。此外，本发明涉及晶型A及药物组合物在制造药物，特别是在制造用于预防、控制、治疗或减轻HCV感染的药物中的用途。

一方面，本文提供了具有式(I)的化合物的晶型A：

其中所述晶型A表现出以下度数为8.66±0.2°、9.64±0.2°、10.36±0.2°、11.20±0.2°、18.39±0.2°的2θ表示的特征性X射线粉末衍射峰。

在一些实施方案中，本文公开的晶型A表现出以下度数为6.08±0.2°、8.66±0.2°、9.64±0.2°、10.36±0.2°、11.20±0.2°、13.00±0.2°、14.14±0.2°、14.90±0.2°、18.39±0.2°、20.40±0.2°、22.04±0.2°的2θ表示的特征性X射线粉末衍射峰。