[发明专利]用于治疗震颤的多模态刺激

说明书

提供了一种刺激周围神经以治疗特发性震颤和其他运动障碍以及膀胱过度活动症、心脏功能障碍和神经递质功能障碍的周围神经刺激物。该周围神经刺激物可以是提供多模态优化治疗的非侵入性表面刺激物。刺激可以是振动的、机电的、热的、辐射的、电的、磁的、电磁的、光的、机械的、化学的、热的、超声的、射频(RF)的、声学的、红外的、紫外线的、X射线的和/或微波的。可使用开环系统和/或具有反馈的闭环系统来递送刺激。刺激可以对于一个位点或数个位点。

相关申请的交叉引用

本申请是2018年6月27日提交的美国专利申请No.16/020,876的继续申请，美国专利申请No.16/020,876是2016年9月27日提交的美国专利申请No.15/277,946的部分继续申请，美国专利申请No.15/277,946是2015年7月21日提交的美国专利申请No.14/805,385(现在是美国专利No.9,452,287)的继续申请，美国专利申请No.14/805,385是2014年1月21日提交的国际专利申请No.PCT/US2014/012388的继续申请，国际专利申请No.PCT/US2014/012388要求2013年1月21日提交的美国临时专利申请No.61/754,945、2013年3月15日提交的美国临时专利申请No.61/786,549、2013年4月25日提交的美国临时专利申请No.61/815,919、2013年5月10日提交的美国临时专利申请No.61/822,215和2013年7月23日提交的美国临时专利申请No.61/857,248中的每一个的优先权；这些专利申请中的每一个出于所有目的(包括在37C.F.R.§1.57下)通过引用以其整体并入本文。在本说明书中提到的所有专利公布和专利申请都以相同的程度通过引用并入本文，就好像每个单独的专利公布或专利申请均被具体地和单独地指出出于所有目的通过引用以其整体并入。

背景技术

特发性震颤(ET)是最常见的运动障碍，在美国估计影响了1000万患者，并且由于人口老龄化，人数不断增长。ET的患病率随年龄增长而增加，从65岁以上人口的6.3％上升到95岁以上人口的20％以上。ET的特征在于非自愿的振荡运动，通常在4-12Hz之间。它(ET)会产生声音振荡以及头部和四肢的不需要的移动。手和前臂的震颤尤其普遍，而且由于手和前臂的震颤使书写、打字、进食和饮水变得困难而成问题。与静止时存在的帕金森氏震颤不同，特发性震颤是姿势性和运动性的，这意味着震颤是通过分别在重力作用下或在移动过程中保持肢体引起的。

ET伴随的残疾是多变的，并且范围从尴尬到无法独立生活，例如当由于手和手臂的不受控制的移动而无法进行书写和自己进食的任务时。尽管许多ET患者患病率高且高度残疾，但仍没有足够的治疗选择来解决震颤。

已经发现，仅在60％的患者中，用于治疗震颤的药物(例如，普萘洛尔和扑米酮)可有效地将震颤幅度降低50％。这些药物的副作用可能很严重，许多ET患者无法耐受。替代疗法是使用深部脑刺激(DBS)在脑内进行手术植入刺激物，这能够有效地将震颤幅度降低90％，但它是一种高侵入性的外科手术，其具有很大的风险并且很多ET患者都无法耐受。因此，迫切需要针对ET患者的替代疗法，这些疗法可减少震颤，而不会产生药物副作用，也不会造成脑部手术的风险。

对于患有站立性震颤、多发性硬化症和帕金森氏病的患者，震颤也是一个重要问题。多种神经障碍包括震颤(例如，中风、酒精中毒、酒精戒断、周围神经病变、威尔逊氏病、克雅氏病、格林-巴雷综合征和脆性X综合征)以及脑肿瘤、低血糖、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能减退、胰岛素瘤、正常衰老和外伤性脑损伤。口吃或结巴也是震颤的一种形式。这些情况下的震颤的潜在病因可能与ET不同；然而，其中某些情况的治疗选择也很有限，而需要替代疗法。

发明内容

ET被认为是由与移动产生和控制相关联的回路动态中的异常引起的。先前的工作表明，冷却、局部镇痛药和振动可能会暂时改变这些回路动态。先前的工作报道，使用经皮电神经刺激(TENS)进行的电刺激不会改善震颤(Munhoz 2003)。因此，令人惊讶的是，在我们的临床研究中发现，与ET相关联的回路动态可通过周围神经刺激改变，从而导致患有ET的个体的震颤大大降低。