[发明专利]制备2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘的方法

权利要求书

1.制备式(I)的化合物或其互变异构体式(Ia)或它们的混合物的方法，

所述方法包括以下连续的步骤：

(a)将式(IXa)的中间体化合物，

其中

R¹代表氯、溴或碘原子或选自：

[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、

[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；

与式(IIIa)或(IIIb)的化合物或其混合物反应

其中

R²和R³彼此独立地代表氢原子或C₁-C₆-烷基；

或

R²和R³一起代表-CH₂-CH₂-基团或-CH₂-CH₂-CH₂-基团，其中所述-CH₂-CH₂-基团或-CH₂-CH₂-CH₂-基团任选地被选自下面的基团取代一次、两次、三次或四次：甲基和乙基；

或

R²和R³一起代表基团

其中*代表与分子其余部分的连接点；

并且

R⁴选自四氢-2H-吡喃-2-基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基；

得到式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物或其混合物

其中

R⁴选自四氢-2H-吡喃-2-基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基；和

(b)从所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物中移除基团R⁴，由此提

供了式(I)的化合物，或其互变异构体式(Ia)，或它们的混合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(IXa)的化合物为(R)-4-(8-氯-4-

(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉；和/或

其中所述式(IIIa)的化合物为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯；和/或

其中所述式(VIIa)的化合物为(3R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)吗啉。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式(IXa)的中间体化合物与式

(IIIa)的化合物或式(IIIb)的化合物的反应在钯催化剂和/或碱的存在下进行。

4.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在有机溶剂中进行，其中所述溶剂包括乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇或2-丁醇；或其中所述反应在包含一种或更多种的所述溶剂与水的溶剂混合物中进行。

5.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述从所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物中移除基团R⁴，是通过在溶剂或溶剂混合物中将所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物与酸反应。