[发明专利]包含抗血小板剂和胃酸分泌抑制剂的药物组合物

说明书

本发明提供了一种药物组合物，其包含：氯吡格雷或其药学上可接受的盐；以及式1化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的药物组合物具有在预防或治疗氯吡格雷的副作用(即胃肠道病症)的同时维持氯吡格雷药效的优点。

技术领域

本发明涉及一种包含氯吡格雷和式1化合物的药物组合物，并且更具体地，涉及一种药物组合物，其足够稳定以维持氯吡格雷的药效，同时预防或减少氯吡格雷相关的胃肠道病症，使得氯吡格雷与式1化合物组合使用。

[式1]

背景技术

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，其有效治疗外周或冠状动脉疾病，如中风、血栓形成、栓塞或心肌梗塞，其中其化学名称为甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯。

氯吡格雷通过直接抑制ADP与ADP受体的结合(已知这在血栓形成中起重要作用)，并且然后通过直接抑制ADP介导的后续糖蛋白GPIIb/IIa复合物的活化，特异性地抑制腺苷二磷酸(以下简称“ADP”)诱导的血小板聚集。另外，氯吡格雷通过释放的ADP阻断血小板活化的扩增，从而抑制除ADP之外的激动剂引起的血小板聚集。在作用于血小板时，氯吡格雷显示出抑制这种聚集的作用，直到约七天，此时此类血小板的寿命结束。

氯吡格雷的这种作用是由氯吡格雷的活性代谢物执行的作用。换句话说，在肝脏中代谢氯吡格雷的酶是氯吡格雷有效性的重要因素。在早期，人们预计氯吡格雷仅通过CYP1A进行代谢，但在最新研究中进一步发现CYP2C19也用作参与将氯吡格雷转化为活性代谢物的酶。

同时，氯吡格雷具有副作用的问题，因为它会引起胃肠道病症，如溃疡和胃肠道出血。长期需要抗血小板药物疗法的患者通常会由于胃肠道病症而暂停此类疗法或变得无资格接受此类疗法。因此，此类患者可能不能预期有益的治疗效果。

为了克服如胃肠道病症的副作用，在极少数情况下，将氯吡格雷和质子泵抑制剂(以下简称“PPI”)组合开出药物商标外的处方。然而，据一系列研究结果报道，如果将氯吡格雷与抑制CYP2C19活性的基于PPI的药物(例如奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑等)组合施用，则氯吡格雷活性代谢物的药物浓度会变低，足以使其药效降低一半。这是因为氯吡格雷的特征在于具有一种机制，其中氯吡格雷经由CYP2C19转化为活性代谢物，从而表现出药效。

因此，美国FDA在2011年建议不要将氯吡格雷与奥美拉唑一起使用。采取这项措施是为了反映临床结果，在该临床结果中，其同时摄入某些PPI会干扰氯吡格雷的作用，从而增加心脏事件(如急性心肌梗塞等)的风险。

针对这些背景，作为努力寻找在确保氯吡格雷原始药效的同时克服胃肠道病症的方法的结果，本发明人已经确定氯吡格雷与式1化合物的组合使用可以令人惊讶地恢复氯吡格雷的被抑制药效，即解决现有的胃酸分泌抑制剂的问题，同时预防和治疗由氯吡格雷引起的胃肠道病症，从而完成了本发明。

[现有技术参考]

现有技术参考1：韩国专利公开号10-2008-0112361“Oral dosage formsincluding an antiplatelet agent and an acid inhibitor”

现有技术参考2：韩国专利公开号10-2015-0105419“Oral dosage formsincluding an antiplatelet agent and an acid inhibitor”

现有技术参考3：注册号为10-1088247的韩国专利“Chromane substitutedbenzimidazoles and use thereof as acid pump inhibitors”