[发明专利]用于治疗癌症的免疫修饰粒子

说明书

本公开提供了使用免疫修饰粒子与诸如检查点抑制剂或生物剂等癌症治疗剂的组合来改变与促进肿瘤生长和转移相关的髓源性抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、嗜中性粒细胞、单核细胞和/或肿瘤相关基质的活性从而治疗癌症和增生性疾病的方法。

发明领域

本公开总体上涉及使用免疫修饰粒子与诸如检查点调节剂、小分子或生物剂等癌症治疗剂的组合通过改变肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、嗜中性粒细胞以及单核细胞来治疗癌症和增生性疾病的方法。

背景技术

现在广泛认为独特髓源性细胞群是肿瘤微环境的一部分。这些细胞包括单核细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、髓源性抑制细胞(MDSC)以及树突细胞(Kumar等,TrendsImmunol.,37(3):208-220(2016)；Richards等,Cancer Microenviron.,6(2):179-91(2013))。大量工作表明，这些细胞是主动招募至肿瘤位点和转移位点的，在这些位点它们可根据来自局部环境的提示发生变化从而促成免疫抑制微环境(Kumar等,TrendsImmunol.,37(3):208-220(2016)；Kitamura等,Front Immunol.,8:2004(2018)；Kitamura等,J Exp Med.,212(7):1043-59(2015))。已证实这些细胞的免疫抑制活性促进肿瘤生长、增殖、血管生成、转移以及肿瘤免疫逃避。此外，肿瘤微环境(TME)中MDSC和TAM的存在与不良疾病结果相关(Gabrilovich等,Nat Rev Immunol.,12(4):253-68(2012)；Ouzounova等,Nat Comm.,8:14979(2017)；Marvel等J Clin Invest.,125(9):3356-64(2015))。

除免疫细胞之外，肿瘤基质也在形成肿瘤微环境以及影响肿瘤生长和进展中起作用。肿瘤相关基质的细胞和分子组成，包括成纤维细胞、间充质基质细胞、脂肪细胞、内皮以及细胞外基质(ECM)，已全部被证实促进肿瘤发生(Valkenburg等,Nat Rev Clin Oncol.,15(6):366-381(2018))。已证实组织驻留和骨髓间充质干细胞(MSC)源性癌症相关成纤维细胞(CAF)分泌生长因子以及改变抗肿瘤免疫反应并且促进肿瘤生长和转移的蛋白质(Valkenburg等,Nat Rev Clin Oncol.,15(6):366-381(2018)；Shiga等,Cancers,7,2443-2548(2015))。类似地，已报道ECM蛋白、间充质基质细胞、内皮细胞以及脂肪细胞阻抑抗肿瘤免疫性并且促进肿瘤进展(Lu等,J Cell Biol.,196(4):395-406(2012)；Kumar等,Cancer Cell 32(5):654-668.e5(2017)；Quante等,Cancer Cell.,19,257-272(2011)；Park等,Endocr Rev.,32(4):550-70(2011)；Young等,Cancer Immunol Immunother.,61(10):1609-16(2012)；Hida等,Int J Mol Sci.,19(5):1272(2018))。

虽然已在研发新颖抗癌治疗剂中取得重大进展，但归因于它们靶向肿瘤而不是靶向肿瘤微环境(TME)中抑制抗肿瘤免疫功能并且促进肿瘤进展的免疫抑制因子的事实，这些疗法的功效显示有限的前景。