[发明专利]叶酸类化合物制剂

说明书

本发明涉及叶酸类化合物的制剂，其用于在存在眼压升高时的眼疾患的治疗。

技术领域

本发明涉及还原叶酸类化合物(folate)及其在眼病管理中的用途。

背景技术

视神经和视网膜的疾病和退行性病症是世界上失明的主要原因。在全球范围内，有大约3亿人患有由这些疾病引起的不同形式的视力损伤。最常见的疾病是视神经病、视网膜病和青光眼。

存在多种形式的视神经病。一种形式是中毒性神经病，其中对视神经的损害是由毒性化合物诸如甲醇引起的。另一种形式是由一种或多种微量营养素诸如叶酸(folate)和其他B族维生素的营养缺乏引起的营养性神经病。当前管理营养缺乏的方法通常是基于口服补充剂。然而，就眼的情况而言，这种方法可能并不总是有效的，因为视网膜色素上皮中的血视网膜屏障(BRB)可能会阻碍营养物进入缺乏部位。BRB在视网膜血管和视网膜之间以及脉络膜和视网膜之间调节溶质和营养物从脉络膜到视网膜下间隙的移动，类似于血脑屏障(BBB)。

视网膜病是通常由血流异常引起的导致眼的视网膜受损的疾病。与视神经疾患的情况一样，视网膜病有多种原因。视网膜病的实例是糖尿病性(DR)、高血压性和遗传性视网膜病。年龄相关的黄斑变性从技术上讲是一种视网膜病，但通常被视为一种单独的病症。

青光眼是一组几种不同的眼部疾病，它们通过损害视神经而导致视力丧失。青光眼的危险因素包括眼压升高(IOP)、基因和高血压。青光眼通常随眼衰老而发展，或者其可能由于眼外伤、炎症、肿瘤、白内障或糖尿病晚期病例或类固醇治疗而发生。用于青光眼治疗的药物疗法可通过减少玻璃体液的产生或通过促进眼引流来降低IOP。然而，这些药物的患者依从性差，这主要是由于副作用。因此，已经开发出了涉及激光疗法和手术的其他治疗，但是这些治疗是侵入性的，并且是暂时性的解决方式。

US 2004/087479公开了包含叶酸(folic acid)、维生素B₆和维生素B₁₂与右旋吗啡喃(dextromorphan)组合的组合物。这种组合物似乎降低了同型半胱氨酸水平并抑制了N-甲基-D-天冬氨酸受体，这被认为可以降低青光眼的风险。组合物中包含的叶酸(folicacid)是氧化和生物惰性形式的叶酸。未考虑还原叶酸。

出版物“补充叶酸预防青光眼(Prevent Glaucoma with a FolateSupplement)”,Bottom Line Health，2014年7月24日，描述了假性剥脱性青光眼(PEX)和同型半胱氨酸水平升高的人群中的叶酸缺乏。摄入特定的B族维生素被认为对降低PEX风险很重要。

Kang Jae等人(美国医学会眼科杂志(JAMA Ophthalmology)，2014年4月3日，第3卷，第5期，第549-559页)描述了与剥脱性青光眼或疑似剥脱性青光眼有关的叶酸、维生素N6和维生素B12摄入的前瞻性研究。同型半胱氨酸水平被看作是参数并与主要作为叶酸(folic acid)的叶酸、维生素B6和B12的摄入有关。从相关的数据库中获取饮食摄入数据，并且患者必须完成半定量食物频率问卷。结果表明有降低PEX和疑似PEX风险的趋势。发现在患有剥离性青光眼的患者中同型半胱氨酸的作用与低叶酸摄入呈负相关。

US 6103756公开了一种组合物，其主要包含抗氧化化合物诸如维生素A、C、E和草药提取物作为患有不同眼病的患者的补充物。防止氧化损伤被认为是首要目标。该组合物含有大量的叶酸(folic acid)，其在体内产生未代谢的叶酸(folic acid)。未考虑还原叶酸。