[发明专利]用于在系谱内进行系谱富集和基于家族的分析的方法和系统

说明书

提供了用于创建富集系谱的方法、非暂时性计算机实现的方法和系统。还提供了用于确定致病变异的方法、非暂时性计算机实现的方法和系统。

相关申请的交叉引用

本申请案要求2018年9月7日提交的美国临时专利申请号62/728,536的权益，该美国临时专利申请的内容据此以引用方式整体并入本文。

技术领域

本公开总体上涉及用于在大群体同期群中进行系谱富集的方法和系统。更具体地，本公开涉及用于使用测序数据在一级家族网络中识别患病者以富集系谱并进一步识别在系谱之内和系谱之间共隔离的变异性状对以将罕见的遗传变异与疾病和疾病易感性联系起来的系统和方法。

背景技术

临床研究人员一直在寻求识别导致疾病的致病变异。细胞基因组阵列和连锁小组的基因分型仍然是分别用于识别拷贝数变异和用于识别大型孟德尔(尤其是显性)疾病家族内的共隔离单倍型的有用方法。然而，仍不清楚在复杂疾病中探索致病变异的最佳方法。

通过系谱学追踪变异的传播是现代遗传学的基础。大多数遗传疾患为异质的，其范围为在致病中起作用的几个基因至多个基因。许多罕见疾患中的遗传缺陷仍然难以捉摸。使用经典定位克隆技术，需要大量患病的家族来识别致病基因应位于的区域，并且对于罕见疾患，这些家族并不总是可用的。此外，仅仅识别感兴趣的区域是不够的；该区域内的所有基因都必须进行测序，这可为非常费力的。随着下一代测序的出现，无需选择候选基因区域就可以研究患者的全基因组或外显子组。尽管我们现在可以在大型研究同期群中探索罕见的遗传变异并对其进行基因分型，但这些变异中的大多数将仅在少数个体中出现—在基于群体的遗传研究中，在单个个体中观察到了大于50％的变异—从而使得难以建立关联的证据。

在大型遗传同期群的全基因组扫描中研究罕见变异对这些异质性疾患的影响进一步尤其具有挑战性。序列变异的疾病因果关系的明确分配往往是不可能的，尤其是对于许多罕见、严重疾病病例的极低频变异。然而，如果识别出了一组共享给定遗传疾患的相关个体，则这种异质性将大大降低，从而允许专注于驱动系谱内患病个体中的特定表型隔离的单个基因和变异。

全基因组关联研究(GWAS)使得能够在整个人类基因组中无偏寻找疾病基因座的潜力，提供了遗传学中前所未有的研究机会。同时在许多受试者中查询数十万个单核苷酸多态性(SNP)，在这些研究的设计和分析中提出了许多统计挑战。这种规模的基因分型需要新的方法来处理数据质量问题；同样，关联测试是针对成千上万个标记物计算的，其结果必须针对多个比较进行调整。这些问题的严重性提出了以下问题：对此类密集的SNP组进行基因分型的新技术能力是否将转化为对新型遗传病基因座的识别，或者技术进步是否仍未得到充分利用。至少有两种进行此类基因组范围关联研究的方法—基于群体的设计和基于家族的设计。

基于群体的研究具有数千名受试者的样本量(Szklo M.Epidemiologic Reviews(1998)20(1):81-90)。然而，这些研究昂贵、费时，并且由于样本量大而可能会遇到表型和基因型异质性(Sorlie和Wei.Journal of American College of Cardiology(2011)58(19):2010-3；Laird和Lange.Statistical Science(2009)24(4):388-397)。

当查询与感兴趣的表型共隔离的潜在中到大型效应的罕见变体时，基于家族的分析可为信息丰富的，并且使用基于群体的分析可能不容易检测到这些变异。基于家族的关联研究的一个主要益处是控制了由于群体分层而造成的混杂偏倚，尽管可能会丧失操纵力(Witte等人，American Journal of epidemiology(1999)149(8):693-705；Thomas等人，Cancer(2003)97(8):1894-1903)。