[发明专利]用于标识选择性剪接事件的方法和装置

说明书

用于标识选择性剪接事件的方法和装置。该方法包括接收针对多个生物样本中的每个生物样本的剪接百分比(PSI)值的数据集，其中多个生物样本包括具有第一特性的第一样本群体和具有与第一特性不同的第二特性的第二样本群体。将概率模型拟合到数据集，以标识数据集中的样本的多个簇，计算针对多个簇中的每个簇的簇特性，至少部分地基于簇特性来过滤多个簇以标识簇的子集，簇的子集中的每一个与选择性剪接事件相关联，并且在至少一个存储设备上存储与所标识的选择性剪接事件相关联的信息。

背景技术

尽管在开发有效的靶向疗法方面取得了进展，并且对许多患有癌症等疾病的患者的治疗效果有所改善，但是患有某些疾病或患有抗药性疾病的患者仍然有未满足的医疗需求。

发明内容

在一些方面，本文提供了一种分子谱分析平台，其可以被用来例如标识对两个患者群体进行区分的选择性剪接事件。选择性剪接是提高蛋白质多样性的生物学现象。在选择性剪接中，一部分遗传密码被包含在从基因产生的信使RNA(mRNA)中或从中被排除。因此，从选择性剪接的mRNA翻译的蛋白质将在其氨基酸序列中包含差异，通常导致生物学功能的差异。因此，选择性剪接事件可以产生不同的转录物异构体(isoform)。用于估算生物样本中的选择性剪接事件的程度的常用度量是剪接百分比(PSI或ψ)，它表示样本中的剪接事件的相对丰度。

在一些方面，本公开提供了方法，该方法将针对两个样本群体(例如正常和癌组织样本)所确定的分析(例如PSI值)进行组合并使用概率模型来分析所组合的输入以标识总体群体内可以被进一步分析的样本子群体，以评估两个样本群体中的特定的选择性剪接事件是否被差异表达——即使剪接事件发生在感兴趣条件的子群体中也是如此。样本可以包括从中可以检测到所表达的选择性剪接事件的任何生物样本。例如，生物学样本可以包括但不限于新鲜的冷冻组织、癌组织、乳腺组织、血液样本、尿液样本和脑脊髓液(CSF)样本。

可以使用本文所描述的技术来分析其中一个或多个剪接事件被差异表达的任何两个样本群体。例如，第一样本群体可以与患有特定疾病的患者(例如，被诊断患有乳腺癌的患者)相关联，而第二样本群体可以与未患有特定疾病的患者(例如，尚未被诊断出患有乳腺癌的患者)相关联。在另一个示例中，两个群体都可以与患有特定疾病的患者相关联，而只有一个群体与患有该疾病的特定一个或多个症状的患者相关联。在又一个示例中，第一群体可以包括与患有某种疾病的患者相关联的样本(例如，患有一种或多种癌症的患者)，而第二群体可以包括与尚未被标识为患有某种疾病的患者相关联的样本。可替代地，可以使用本文所描述的技术来分析其他样本群体，并且实施例在这方面不受限制。

一些实施例涉及一种用于标识选择性剪接事件的计算机系统。该计算机系统包括至少一个计算机处理器和在其上存储有多个计算机可读指令的至少一个存储设备，该多个计算机可读指令在由至少一个计算机处理器执行时执行一种方法。该方法包括：接收针对多个生物样本中的每个生物样本的PSI值的数据集，其中多个生物样本包括具有第一特性的第一样本群体和具有与第一特性不同的第二特性的第二样本群体，将概率模型拟合到数据集以标识数据集中的样本的多个簇，计算针对多个簇中的每个簇的簇特性。至少部分地基于簇特性来过滤多个簇以标识簇的子集，簇的子集中的每一个与选择性剪接事件相关联，并在至少一个存储设备上存储与所标识的选择性剪接事件相关联的信息。

一些实施例涉及用于标识特定于癌症的选择性剪接事件的方法。该方法包括：接收针对多个生物样本中的每个生物样本的PSI值的数据集，其中多个生物样本包括具有第一特性的第一样本群体和具有与第一特性不同的第二特性的第二样本群体，通过至少一个计算机处理器将概率模型拟合到数据集，以标识数据集中的样本的多个簇，计算针对多个簇中的每个簇的簇特性，至少部分地基于簇特性来对多个簇进行过滤以标识簇的子集，簇的子集中的每一个与选择性剪接事件相关联，并且在至少一个存储设备上存储与所标识的选择性剪接事件相关联的信息。