[发明专利]用于治疗耳蜗植入手术引起的听力损失的方法

说明书

本文公开了一种在有此需要的对象中减轻耳蜗植入手术的负面影响的方法，其包含在进行耳蜗植入手术之前、期间和/或之后向对象施用有效量的2,4‑二磺酰基α‑苯基叔丁基硝酮（2,4‑DSPBN）或其药学上可接受的盐和N‑乙酰半胱氨酸（NAC）或其药学上可接受的盐。

背景技术

听力损失是一种普遍的疾病，据报告，约17%的美国成人有一定程度的听力损失。参见Weaver etal., Hearing J. 67: 14-20 (2014)。耳蜗植入（cochlear implant）可以为许多因暴露于耳毒素（ototoxin）、噪音创伤或衰老而遭受听力损失的患者提供听力改善。参见Yawn et al. F1000 Prime Report, 7:45 (2015)。耳蜗植入术是一种外科手术，其中电极被插入患者的耳蜗中，并且电极与患者的听觉神经系统非常接近。然后电极可以将信号从外部麦克风直接传输到患者的听觉系统。因此，耳蜗植入术用可以使患者在某种程度上恢复听力的数字化听力系统代替患者的正常听力。由于耳蜗植入术利用患者的听觉神经纤维，因此符合此程序的患者必须具有正常且健康的听觉神经细胞用于使耳蜗植入术发挥作用。保留声学听力以实现混合听力技术的优势需要保留耳蜗内的内部和外部毛细胞以及传入神经元，尽管存在耳蜗植入插入创伤。

通常认为，耳蜗植入术会破坏听力的自然机制，并用数字听力替代它。参见Yawnet al. F1000 Prime Report, 7:45 (2015)。在复杂的聆听环境中，保持自然的听力可以改善语音理解、声音本地化和听力。为了保持自然的听力机制，已经尝试了许多不同的耳蜗植入的外科手术。这些外科手术包括最大化防止损伤的鼓阶（scala tympani）插入的方法，依赖于通过自然存在的途径（例如圆窗）将电极插入耳蜗的方法，或依赖于在耳蜗中形成单独开口的方法。但是，在耳蜗植入患者中，保持自然听力的外科手术方法之间没有发现显著差异。

在一项由耳蜗植入术引起听力损失的研究中，发现局部施用N-乙酰半胱氨酸（NAC）对改善听力仅具有适度和短暂的作用。Eastwood et al., Hearing Research 259:24-30 (2010)。这项研究指出，仅在插入后4周的时间点在最高频率（32 kHz）处局部施用NAC，听力几乎没有明显改善，而在较低频率下则无保护作用。

因此，在减轻接受耳蜗植入手术的患者遭受的听力缺陷方面仍然存在巨大的医学需求。

概述

本发明人通过提供用于在有此需要的对象中减轻耳蜗植入手术的负面影响的方法和组合物，成功地满足了上述医学需求。因此，本发明的至少一个方面涉及减轻耳蜗植入手术的负面影响的方法，其包含在进行耳蜗植入手术之前、期间或之后向对象施用有效量的2,4-二磺酰基α-苯基叔丁基硝酮（2,4-DSPBN或HPN-07）或其药学上可接受的盐和N-乙酰半胱氨酸（NAC）或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，将HPN-07和NAC局部地（locally）施用于遭受耳蜗植入手术负面影响的对象。

在一些实施方案中，将HPN-07和NAC全身性施用于遭受耳蜗植入手术负面影响的对象。

在一些实施方案中，将HPN-07和NAC直接施用进遭受耳蜗植入手术负面影响的对象的耳蜗中。

在一些实施方案中，将HPN-07和NAC口服施用于遭受耳蜗植入手术负面影响的对象。

在一些实施方案中，在对象接受电极的耳蜗植入术之前，将HPN-07和NAC施用于对象。

在本发明的另一方面，在耳蜗植入手术之前、期间和之后，将HPN-07和NAC施用于对象。在一些实施方案中，在手术之前、期间和之后口服施用HPN-07和NAC。在一些实施方案中，在手术之前静脉内或局部（topically）施用HPN-07和NAC，并且在手术期间和之后口服施用HPN-07和NAC。在一些实施方案中，在手术之前口服施用HPN-07和NAC，在手术时或紧接在手术前静脉内施用HPN-07和NAC，以及在手术之后口服施用HPN-07和NAC。