[发明专利]2,6-二氨基吡啶化合物

说明书

本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及式I化合物用于治疗代谢病症，如2型糖尿病、心力衰竭、糖尿病性肾病和非酒精性脂肪性肝炎的用途：式I。

本发明涉及新颖的己酮糖激酶（KHK）抑制剂化合物、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗某些代谢病症的用途，所述代谢病症如2型糖尿病（T2DM）、心力衰竭、糖尿病性肾病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

代谢综合征通常被定义为反映营养过剩和久坐不动生活方式的病症群集，且其表现形式包括T2DM、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）、肥胖症、血脂异常、心力衰竭和肾病。

T2DM的特征在于由胰腺β-细胞功能异常和靶器官中的胰岛素抵抗引起的相对胰岛素缺乏。它占糖尿病患者的90％以上，并导致微血管和大血管并发症，其使患者遭受深远的心理和身体困扰，同时使医疗体系承受巨大的负担(Davies, M.J., 等人; Lancet,389, 2239-2251, 2017)。

心力衰竭是一种由结构性或功能性心脏异常引起的综合征，其导致在休息时或压力下心脏内压升高或心输出量降低。心力衰竭是全世界发病率和死亡率的主要且正在增加的原因(Teerlink, J.R., 等人; Lancet, 390, 1981-1995, 2017)。

糖尿病性肾病在近一半的T2DM患者中发展，并且是全世界慢性肾病的主要原因。与糖尿病相关的代谢变化导致肾小球超滤、进行性白蛋白尿（Progressive albuminuria）、肾小球滤过率下降并最终导致终末期肾病(Alicic, R.Z., 等人; Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 12: 2032-2045, 2017)。

NAFLD代表可导致进行性NASH、纤维化以及最终导致肝细胞癌和肝衰竭的一系列肝病。据估计，在接下来的20年中，NAFLD将成为肝脏相关发病率和死亡率的主要原因以及肝移植的主要指征(Bertot, L.C., 等人; Int. J. Mol. Sci., 17(5), 774, 2016)。

KHK，也称为果糖激酶，是参与果糖代谢的限速酶。它催化果糖磷酸化为果糖-1-磷酸（F1P），导致细胞ATP水平的伴随消耗。与葡萄糖相反，果糖代谢缺乏反馈抑制，并且它触发涉及例如脂肪生成、糖原异生和氧化磷酸化的下游中间产物的累积(Hannou, S.A., 等人; J. Clin. Invest., 128(2), 544-555, 2018)。这具有与许多严重的代谢紊乱有关的负面代谢后果。

KHK以两种交替拼接的异构体存在，所述异构体由外显子3不同的KHK-C和KHK-A组成。KHK-C主要在肝、肾和肠中表达，而KHK-A更普遍存在。两种异构体都缺乏的小鼠完全免于果糖诱导的代谢综合征。然而，在仅缺乏KHK-A的小鼠中不利的代谢效应加剧(IshimotoT, 等人; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109(11), 4320-4325, 2012)。