[发明专利]合成肽、前药、药物组合物及用途

说明书

本发明涉及平滑肌张力调节合成肽。其还指含有此类肽的药物组合物及其在治疗其中平滑肌张力的调节是有益的紊乱中的用途。

交叉引用

本申请要求2018年7月5日提交的美国申请号62/694,162的优先权，其内容通过引用结合在此。

技术领域

本发明涉及作为平滑肌张力的调节剂的合成肽及其组合物。其还涉及含有此类肽的药物组合物及其在其中平滑肌张力的调节是有益的治疗中的用途。

背景技术

平滑肌组织是各种器官和系统的功能的重要结构组分和调节剂。平滑肌收缩性病症与一系列临床表现，特别是呼吸道、血管、泌尿生殖道和胃肠道的疾病相关。

不同机制控制平滑肌的张力，以响应于局部或全身刺激。调节剂由相邻结构产生，例如一氧化氮(NO)在局部水平微调张力。互补地，自主神经系统(ANS)通过交感神经纤维或副交感神经纤维的作用调节平滑肌的收缩性以响应由中枢神经系统(CNS)感知和处理的刺激。然而，神经递质受体根据插入有此类细胞的宏观结构而在平滑肌组织中差异表达。因此，平滑肌张力的药理学控制在呼吸道、血管和泌尿生殖系统的疾病中显著不同。药理学方法在不同系统中甚至可以产生相反的作用(即收缩与松弛)。

平滑肌细胞位于除毛细血管和周细胞小静脉之外的所有血管的壁上。只要存在，平滑肌是血管扩张性的主要调节剂，因此是血管直径的主要调节剂。因此，平滑肌的张力的变化决定血管直径，大大地影响了外周阻力，进而影响血流。在病理状况中，血管平滑肌与动脉高血压的发展和进展相关，因此，它们也被降低对血流的阻力的治疗方法所靶向。用于此类目的的药理学类别(pharmacological classes)包括交感神经ANS刺激阻断剂(肾上腺素能拮抗剂)、血管紧张素转化剂抑制剂或NO供体血管扩张剂。

类似地，海绵体–直接参与阴茎的膨胀的血管结构–也由平滑肌组织的层构成。勃起是取决于构成阴茎的血管、肌肉和神经子结构的完整性的神经血管事件。当被刺激时，与海绵体相邻的神经末端和覆盖那些血管的内皮细胞释放NO。随后的信号级联放大导致海绵体平滑肌的松弛，进入这些结构的血流增加，最后勃起。该机制的失败可导致勃起受损，不足以进行性交，表征为勃起功能障碍(ED)。

ED的逆转疗法的目的是海绵体平滑肌的松弛并随后增加海绵体内部的血流。在这方面，磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5i)包括第一线治疗(first line of treatment)。然而，36％的患者对PDE5i明显耐药或不耐受并且必须使用其它药理学选项。通常，替代疗法的有效性有限并且在施用(即尿道内或海绵体内)和副作用方面均不便，因此与高停药率相关。然而，金标准治疗和第二线治疗都通过使海绵体平滑肌松弛来促进增加流入海绵体的血流。因此，对于能够以更方便的方式产生相同效果的药物的医疗需求尚未得到满足。

在呼吸道中，平滑肌细胞整合上气道和整个气管支气管树，积极地调节这些结构的管径，进而调节气流。生理状况中的平滑肌张力也由局部调节剂调节和由ANS调节。然而，与发生的情况相反，例如，在海绵体中，交感神经信号促进气道的松弛并增加气道的管径。另外，在这种情况下，肾上腺素能和胆碱能途径的药理学是在病理情况下调节气道的收缩性的基础。

平滑肌组织是与作为呼吸道的炎性疾病的特征的气道的高反应性相关的支气管收缩的中心效应物。在这些情况下，通常观察到平滑肌层的增生和肥大，这有助于增厚和增加气道收缩性。Β2-肾上腺素能激动剂整合用于挽救患有哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者的急性支气管收缩的标准治疗。考虑到防止气道中平滑肌收缩和引起气道中平滑肌松弛的能力，这种治疗方法特别有效。遵循相同的降低收缩性的原理，毒蕈碱拮抗剂和磷酸二酯酶4抑制剂(PDE4i)用作第二和第三线治疗，特别针对与COPD相关的恶化。

本文所述的肽能够松弛不同解剖结构的平滑肌，因此具有多效作用机制。因此，它们可用于治疗涉及血管、胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道中的平滑肌病症的疾病。