[发明专利]CAV-1蛋白的修饰的肽片段及其在纤维化治疗中的用途

说明书

本文提供了包含修饰的小窝蛋白1(Cav‑1)肽的组合物。还提供了使用所述修饰的Cav‑1肽治疗肺感染或急性或慢性肺损伤，特别是肺纤维化的方法。

本申请要求2018年9月10日提交的美国临时专利申请号62/728,997的权益，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。

本发明是在制备本发明时已生效的联合研究协议范围内进行的活动的结果。所述联合研究协议的当事人是德克萨斯大学系统和肺治疗学董事会(Board of Regents ofthe University of Texas System and Lung Therapeutics)。

背景技术

1.技术领域

本发明总体上涉及分子生物学和医学领域。更具体地，本发明涉及用于将治疗性多肽组合物递送到受试者(诸如通过递送到呼吸系统)的组合物和方法。

2.相关技术说明

在肺损伤期间，p53表达增加，从而诱导纤溶酶原活化物抑制剂1(PAI-1)，同时抑制尿激酶型纤溶酶原活化物(uPA)及其受体(uPAR)的表达，进而导致肺上皮细胞(LEC)凋亡。损伤的机制涉及uPA、uPAR、小窝蛋白1(“Cav-1”)与β1整合素之间的细胞表面信号传导相互作用(Shetty等人,2005)。调节这些相互作用的组合物可在用于抑制受伤或受损的肺上皮细胞凋亡的方法和用于治疗急性肺损伤和随后的肺纤维化的方法中使用。因此，需要可用于预防或治疗肺损伤的多肽，并且特别是用于治疗性递送此类多肽的制剂和方法。

发明内容

根据本公开，提供了一种包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的肽，其中所述肽包含至少一个N末端或C末端添加。N末端或C末端添加可以是标准氨基酸、非标准氨基酸或化学修饰。提供了本公开的肽的肽多聚体。还提供了一种所述肽的药物组合物。本公开的肽可用于治疗肺损伤、感染或疾病。在其他方面，实施方案的肽可用于治疗纤维化病状(例如器官纤维化)或炎症。

在一些实施方案中，本公开提供了一种包含氨基酸序列ASFTTFTVT(SEQ ID NO:3)的肽，其中所述肽包含至少一个与SEQ ID NO:1缺乏同一性的N末端或C末端添加。在一些方面，所述肽包含至少一个添加到N末端的氨基酸。在一些方面，所述肽包含至少一个添加到C末端的氨基酸。在一些方面，所述肽包含至少一个添加到N末端和C末端的氨基酸。在一些方面，所述肽保持小窝蛋白1(Cav-1)的生物活性。在其他方面，实施方案的肽可包含一个或多个氘化残基。

在一些方面，所述肽包含L-氨基酸。在一些方面，所述肽包含D-氨基酸。在一些方面，所述肽包含L-氨基酸和D-氨基酸两者。

在一些方面，所述肽包含至少一个非标准氨基酸。在一些方面，所述肽包含2个或更多个非标准氨基酸。在一些方面，所述肽包含4个或更多个非标准氨基酸。在一些方面，所述非标准氨基酸是鸟氨酸。在一些方面，所述非标准氨基酸是D-丙氨酸。

在一些方面，所述肽包含N末端或C末端修饰。在一些方面，所述肽包含N末端修饰。在一些方面，所述肽包含C末端修饰。在一些方面，所述肽包含N末端和C末端修饰。在一些方面，所述N末端修饰是酰化。在一些方面，所述C末端修饰是酰胺化。

在一些方面，所述肽包含氨基酸序列KASFTTFTVTKGS(SEQ ID NO:4)。在一些方面，所述肽包含氨基酸序列aaEGKASFTTFTVTKGSaa(SEQ ID NO:6)。在其他方面，所述肽包含氨基酸序列OASFTTFTVTOS(SEQ ID NO:9)。在其他方面，所述肽包含氨基酸序列aaEGKASFTTFTVTKGSaa-NH2(SEQ ID NO:7)。在其他方面，所述肽包含氨基酸序列Ac-aaEGKASFTTFTVTKGSaa-NH2(SEQ ID NO:8)。在其他方面，所述肽包含氨基酸序列OASFTTFTVTOS-NH2(SEQ ID NO:10)。