[发明专利]以二苯甲基硫代乙酰胺(Benzhydryl Tthioacetamide)化合物为有效成分的纤维化疾病治疗用组合物

说明书

本发明涉及以二苯甲基硫代乙酰胺化合物为有效成分含有的纤维化疾病治疗用组合物，具体是，抑制细胞膜中K_Ca2.3通道蛋白质的表达，尤其治疗肝纤维化以及肺纤维化效果突出的纤维化疾病治疗用组合物。

【技术领域】

本发明涉及二苯甲基硫代乙酰胺化合物为有效成分含有的纤维化疾病治疗用组合物，具体是，抑制细胞膜中K_Ca2.3通道蛋白质的表达，尤其治疗肝纤维化以及肺纤维化效果突出的纤维化疾病治疗用组合物。

【背景技术】

生物组织的纤维化是胶原蛋白等细胞外基质(extracellular matrix)过度堆积于组织中的现象，在受损伤的组织修复(injury and repair)的过程中发生。这种纤维化在体内任何脏器中皆有可能发生，尤其在受损伤严重且广泛以及如慢性疾病损伤和修复反复时容易发生。纤维化发生以后，受损伤的组织被功能不正常的纤维化组织替代而导致脏器的功能减弱。因此纤维化广泛发生时，脏器的功能大幅减弱，引发各种疾病。尤其肝、肺、肾脏、心脏等对生命产生直接影响的内脏器官发生纤维化，会对健康产生致命性影响。

通常发生纤维化的过程可以分为1)接触到诱发纤维化疾病(大概慢性疾病)或诱发物质的过程；2)其结果而发生的纤维化过程(炎症、纤维化以及血管新生)。因诱发纤维化疾病或诱发物质而发生炎症或损伤时，因参与此过程的细胞中分泌出的生长因子(growthfactor)和细胞因子等而促进纤维化和血管新生(angiogenesis)。因此纤维化疾病是可以通过消除诱发纤维化因素(疾病或物质)或抑制纤维化过程达到治疗目的。

但事实上完全消除纤维化诱因是不可能的。如特发性肺纤维化症，会发生不明原因的情况，作为肝纤维化主要原因的慢性病毒性肝炎和脂肪性肝炎、诱发心脏及肾纤维化的糖尿病、各种纤维化疾病大量发生的衰老等大部分诱因是无法根治的。因此纤维化疾病治疗除了要治疗病因之外，还需并行抑制纤维化过程(炎症、纤维化、血管新生)的治疗。但至今尚未开发出能够抑制纤维化过程的治疗药物。

纤维化过程中肌成纤维细胞(myofibroblast)的形成与肝星状细胞(hepaticstellate cell)的活性化(在肝里活性化的肝星状细胞发挥肌纤维化细胞的作用)非常重要。包括肝星状细胞活性化的肌成纤维细胞形成是成纤维细胞(fibroblast)或者平滑肌细胞等活性化或者内皮细胞等通过内皮-间充质细胞转化(endothelial-mesenchymaltransition)过程发生。肌成纤维细胞形成以后，细胞增殖就会活跃，导致肌成纤维细胞数量大幅增加，胶原蛋白等细胞外基质生产增加，血管内皮细胞增殖也会活跃而促进血管新生。这种纤维化过程即肌成纤维细胞形成(包括肝星状细胞活性化)、肌成纤维细胞增殖、细胞外基质生成、血管内皮细胞的活性化和血管新生等是通过被细胞内Ca²⁺活性化的通路(Ca²⁺-dependent signaling pathways)发生。因此Ca²⁺在纤维化过程中发挥极重要的使用。

成纤维细胞、肝星状细胞、血管内皮细胞中Ca²⁺-activated K⁺channels即“K_Ca通道”对Ca²⁺的增加发挥非常重要的作用。因为K_Ca通道活性化时，膜电位超极化而产生使Ca²⁺流入的动力。负责这种作用的K_Ca通道包括K_Ca2.3通道和K_Ca3.1通道。这两个K⁺通道是结构和功能类似，但分布的细胞中存在差异。