[发明专利]高亲和性、亚型选择性TGFβ1抑制剂及其用途

权利要求书

1.一种抗体或其抗原结合片段，如通过基于溶液平衡滴定的测定所测量的，所述抗体或其抗原结合片段以≤10nM的KD结合下述抗原复合物中的每一者：

i)人LTBP1-proTGFβ1；

ii)人LTBP3-proTGFβ1；

iii)人GARP-proTGFβ1；和

iv)人LRRC33-proTGFβ1；

其中所述抗体或其所述片段是全人或人源化抗体或其片段，其中任选地，所述抗体或所述片段以≤1nM的KD结合。

2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其结合所述复合物的潜伏套索(Latency Lasso)，其中任选地，所述抗体或其抗原结合片段还结合生长因子结构域的一部分。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段，其是人IgG4或IgG1亚型。

4.一种组合物，其包含前述权利要求中的任一项所述的抗体或其抗原结合片段，和赋形剂。

5.根据权利要求1-3所述的抗体或其抗原结合片段，或者根据权利要求4所述的组合物，其用于治疗受试者的TGFβ1适应症。

6.根据权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，或组合物，其中所述TGFβ1适应症是癌症。

7.根据权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，或组合物，其中所述TGFβ1适应症是骨髓纤维化。

8.根据权利要求6所述的抗体或其抗原结合片段，或组合物，其中所述受试者对癌症疗法的应答较差，其中任选地所述癌症疗法是检查点抑制疗法、化学疗法和/或放射疗法。

9.根据权利要求8所述的抗体或其抗原结合片段，或组合物，其中所述治疗包括施用权利要求4所述的组合物，联合选自以下的其他癌症疗法：检查点抑制剂、化学疗法和放射疗法和/或癌症疫苗。

10.一种用于筛选适于治疗性用途的亚型选择性TGFβ1抑制剂的方法，所述方法包括：

i)提供以≤1nM的KD特异性结合以下中的每一者的抗体：人LTBP1-proTGFβ1、人LTBP3-proTGFβ1、人GARP-proTGFβ1和人LRRC33-proTGFβ1复合物，

ii)进行体内功效研究，以确定在包含TGFβ1偏向表达的临床前模型中有效地取得功效的所述抗体的量；

iii)在已知对TGFβ抑制敏感的临床前模型中进行毒理学研究，以确定所述抗体的最大耐受量和/或最小毒性量；和

iv)基于步骤(ii)和(iii)，如果获得足够的治疗窗，则选择所述抗体作为治疗候选物。

11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(ii)中有效地取得功效的所述量在约1至30mg/kg之间。

12.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(iii)中所述最大耐受量或最小毒性量是至少100mg/kg。

13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述治疗窗是至少6倍。

14.一种制备药物组合物的方法，其包括：

i)提供通过根据权利要求10-13中任一项所述的方法选择的抗体；

ii)将所述抗体配制成包含亚型选择性TGFβ1抑制剂的药物组合物。