[发明专利]包含蛋白质和聚烷氧基脂肪酰基表面活性剂的组合物

说明书

公开了一种组合物，其包含蛋白质和具有通式I(I)的聚烷氧基脂肪酰基表面活性剂，其中R¹‑C(＝O)是脂肪酰基，R²是H或取代或未取代的烃基，X¹是O或NH，X²是O或NH，n是0或1‑5的整数，R³是包含具有通式II和III(II)(III)的聚合单元的聚合基团，其中所述蛋白质与所述聚烷氧基脂肪酰基表面活性剂的重量比为200:1至1000:1。

技术领域

本发明涉及包含蛋白质和聚氧基烷基脂肪酰基表面活性剂的组合物。

背景技术

生物制剂(衍生自蛋白质或其他生物衍生大分子的药物)已迅速成为一类重要的药物。由于蛋白质材料相对易碎的性质，开发具有治疗益处和足够稳定以经受住加工、分配和给药的生物活性物质仍然是一项重大挑战。蛋白质生物药物生产者和配制者采用各种加工技术和配制策略来提高配制品的储存稳定性，但目前的赋形剂工具箱相当小。蛋白质干粉通常是储存更稳定的，因此许多第一代产品都是通过冻干或最近的喷雾干燥来干燥的。然而，干燥产品可能具有与重构相关的挑战，导致可能造成免疫原性的不溶性物种。此外，重构是典型地需要医学专家进行的过程，导致成本增加和患者的不便。许多蛋白质药物在临床上是通过静脉输液递送的，特别是肿瘤药物。随着蛋白质药物被开发用于其他疾病，如类风湿性关节炎或其他自身免疫性疾病，患者更喜欢在家自我给药。随着从诊所移到家，在可行的情况下，液体配制品是优选的递送形式。

为了提高液体配制品的稳定性，配制者采用了设计为稳定生物制剂的各种赋形剂，包括缓冲剂、盐、糖和表面活性剂。这些赋形剂用于优化蛋白质周围的环境，以最大化其胶体稳定性，减少与邻近蛋白质的相互作用，并阻止与表面的相互作用。表面活性剂特别是通过阻止蛋白质接近疏水性表面(例如小瓶壁或空气界面)来稳定蛋白质，在疏水表面上蛋白质可以吸附、变性并最终聚集。对于一些生物制剂，还提出了表面活性剂来稳定某些蛋白质亚区或阻止也可能导致变性的蛋白质-蛋白质相互作用，尽管这不被认为是主要的作用机理。用表面活性剂配制的绝大多数产品都含有聚山梨酯(聚山梨酯80或聚山梨酯20)或泊洛沙姆188，因为它们具有公认的安全性。

虽然聚山梨酯和泊洛沙姆188因其在可注射配制品中的安全性而被使用，但它们仍具有显著的缺点，特别是由于表面活性剂降解。如WO 2017/044366中公开的，最近已经开发了一系列表面活性剂，其基于用于蛋白质配制品的常见惰性结构单元。这些新颖的表面活性剂包含天然脂质中常见的完全饱和的烷基链、可以微调表面活性剂功能的氨基酸残基和聚醚非离子亲水性头基。这些结构单元通过酰胺键结合，以抵抗疏水物的水解(与酯键相比)，这与聚山梨酯的降解有关。WO 2017/044367中公开了使用这些表面活性剂稳定水溶液中的蛋白质。在WO 2017/044367的配制品中报道的表面活性剂相对于蛋白质的浓度为1:200或更小，并且优选为1:100或更小。

发明内容

已经出人意料地发现，WO 2017/044366中公开的表面活性剂可以用于防止在比WO2017/044367中报道的那些低得多的相对于蛋白质浓度的浓度下的水溶液中的蛋白质聚集。

因此，本发明涉及一种组合物，其包含蛋白质和具有通式I的聚烷氧基脂肪酰基表面活性剂化合物

其中R¹-C(＝O)是脂肪酰基，R²是H或取代或未取代的烃基，X¹是O或NH，X²是O或NH，n是0或1-5的整数，R³是包含具有通式II和III的聚合单元的聚合基团

其中所述蛋白质与所述聚烷氧基脂肪酰基表面活性剂的重量比为200:1至1000:1。