[发明专利]作为激酶抑制剂的吲唑甲酰胺

说明书

具有式(I)的化合物及其对映异构体和非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐可用作包括RIPK1调节在内的激酶调节剂。所有的变量是如本文所定义的。

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请有权享有2018年9月13日提交的美国临时专利申请号62/730,611的优先权，将该美国临时专利申请以其全文并入本文。

技术领域

本发明涉及抑制受体相互作用蛋白激酶的新型化合物以及制备和使用所述化合物的方法。具体来说，本发明涉及作为受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂的吲唑甲酰胺。

背景技术

凋亡和坏死代表细胞死亡的两种不同的机制。凋亡是涉及半胱氨酸蛋白酶的半胱天冬酶家族，并且特征在于细胞皱缩、染色质凝聚和DNA降解的高度受调控的过程。相比之下，坏死与细胞和细胞器肿胀以及质膜破裂连同随后发生的细胞内容物释放和继发性炎症相关(Kroemer等人,(2009)Cell Death Differ 16:3-11)。坏死一直被认为是细胞死亡的被动的不受调控的形式；然而，最近的证据表明一些坏死可以通过受调控的信号转导通路诱导，所述信号转导通路是例如尤其是在半胱天冬酶被抑制或不能被有效激活的条件下通过受体相互作用蛋白激酶(RIPK)介导的那些(Golstein PKroemer G(2007)TrendsBiochem.Sci.32:37-43；Festjens等人(2006)Biochim.Biophys.Acta 1757:1371-1387)。已知在大多数细胞类型中，死亡结构域受体(DR)的Fas和TNFR家族的刺激通过激活非固有的半胱天冬酶通路来介导凋亡。另外，在缺乏半胱天冬酶-8或用泛半胱天冬酶抑制剂Z-VAD处理的某些细胞中，死亡结构域受体(DR)的刺激导致受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)依赖性程序性坏死性细胞死亡而非凋亡(Holler等人(2000)Nat.Immunol.1:489-495；Degterev等人(2008)Nat.Chem.Biol.4:313-321)。细胞死亡的这种新颖机制被称为“程序性坏死”或“坏死性凋亡”(Degterev等人,(2005)Nat Chem Biol 1:112-119)。

坏死性凋亡可以由包括TNF受体激活、Toll样受体结合、基因毒应激和病毒感染的机制在内的多种机制引发。在多种刺激的下游，导致坏死性凋亡的信号传导通路依赖于RIPK1和RIPK3激酶活性。(He等人,(2009)Cell 137:1100-1111；Cho等人,(2009)Cell 137:1112-1123；Zhang等人,(2009)Science 325:332-336)。

坏死性凋亡信号传导通路的失调与炎性疾病如动脉粥样硬化发展中的巨噬细胞坏死、病毒引起的炎症、全身性炎症反应综合征和乙醇引起的肝损伤、神经变性如视网膜脱离、缺血、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和戈谢病(Gaucher’s disease)有关(Trichonas等人,(2010)Proc.Natl.Acad.Sci.107,21695-21700；Lin等人,(2013)Cell Rep.3,200-210；Cho等人,(2009)Cell,137,1112-1123；Duprez等人,(2011)Immunity 35,908-918；Roychowdhury等人,Hepatology 57,1773-1783；Vandenabeele等人,(2010)Nature 10,700-714；Vandenabeele等人,(2010)Sci.Signalling 3,1-8；Zhang等人,(2010)CellularMol.Immunology 7,243-249；Moriwaki等人,(2013)Genes Dev.27,1640-1649；Ito等人,(2016)Science 353,603-608；Vitner等人,(2014)Nature Med.20,204-208)。

有效力的具选择性的RIPK1活性小分子抑制剂将阻断RIPK1依赖性促炎信号传导，并且由此在特征在于提高的和/或调控异常的RIPK1激酶活性的炎性疾病中提供治疗益处。