[发明专利]CD200R激动剂抗体及其用途

说明书

本发明涉及抗人CD200R激动剂抗体、及其治疗疾病如特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、变态反应、哮喘、硬皮病、IBD、SLE、MS、RA、GvHD、或银屑病的用途。

本发明属于药物领域。更具体地说，本发明涉及针对CD200受体(CD200R)的激动性抗体、包括这类CD200R激动性抗体的组合物，和使用这类CD200R激动性抗体治疗病症如自身免疫疾病，变应性疾病、哮喘或其他炎性病症的方法。

免疫检查点途径可以调节自身免疫应答和抗癌免疫应答。在自身免疫疾病疗法中，想要促进，即，激动，免疫抑制性途径的作用，从而抑制免疫应答。反过来，在癌疗法中，想要抑制，即，拮抗，免疫抑制性途径的作用，从而阻抑(刺激)免疫应答。

CD200R是Ig超家族成员及负向调节免疫细胞活化的检查点受体家族的一部分。激活CD200R途径导致细胞功能降低(如细胞增殖降低)和抑制炎性细胞因子。CD200R主要表达在先天系统的细胞的表面上，尤其单核细胞世系如巨噬细胞、肥大细胞、树突细胞的表面上，还表达在活化的T细胞亚群如T记忆细胞上。CD200R的天然配体是CD200，其更广泛地表达在多个细胞类型上，包括淋巴细胞。CD200R敲除小鼠和CD200敲除小鼠具有正常表型，但更易患诱导型自身免疫疾病(参见，例如，Simelyte等人,Clin Exp Immunol.162:163-8(2010))。反过来，小鼠中CD200过量表达提供同种异体移植抵抗和DSS所致结肠炎(Chen等人,PLoS One.2016；11(2):e0146681.doi:10.1371/journal.pone.0146681)。

因此，增加CD200R介导的信号传导构成一个管理自身免疫病症病症的潜在方案，所述潜在方案可能导致胜过现有免疫调节疗法的深远疾病调节作用和应答持久性连同关键的安全益处。例如，CD200R高度表达于分化的组织定居性细胞中，如巨噬细胞、肥大细胞、树突细胞和先天淋巴样细胞。这些细胞类型促成疾病(如异位性皮炎)的病变，并且因此CD200R激动剂抗体可以减弱这些细胞在疾病如异位性皮炎中的活跃度。

该领域已努力递送治疗有效和安全的CD200R激动性抗体。至少部分地认为难题是生理环境下为实现CD200R激动作所需的复杂细胞相互作用的结果连同安全顾虑最小(例如不诱导细胞因子释放)。

美国专利8,212,008公开了CD200R抗体，如Dx182。Dx182是一种激动CD200R并阻断CD200与CD200R结合的人源化IgG1抗体。然而，Dx182还结合于并激活鼠肥大细胞中表达的的食蟹猴CD200RLa(食蟹猴激活形式)，并且因而借助食蟹猴CD200RLa诱导这些细胞中的肥大细胞脱颗粒应答。WO 2015/057906也公开了CD200R激动剂抗体，如H2RM147。H2RM147可能与人CD200竞争结合于人CD200R1。

因此，需要备选性CD200R抗体，所述抗体1)以对于最佳激动剂活性需要的缔合和解离速率结合人CD200R，2)激动人CD200R，以实现免疫抑制性应答和体内效力，3)作为治疗和/或预防病症如自身免疫病症、变应性疾病、哮喘或其他炎性病症的单一疗法，显示足够的效力，4)不引起明显的细胞因子释放，5)不阻断结合人CD200和人CD200R，6)不结合CD200RLa或以低亲和力结合CD200RLa和/或7)展示低免疫原性(即，在食蟹猴和/或人中基本上无免疫原性)和对于治疗自身免疫病症、变应性疾病、哮喘或其他炎性病症时开发和/或使用是可接受的体内稳定性、物理和化学稳定性，包括但不限于热稳定性、溶解度、低自我缔合和药代动力学特征。