[发明专利]治疗癫痫、发作和CNS疾病的经口抗炎肽

说明书

治疗个体中的发作、癫痫或脑功能丧失的方法，包括制备包含全‑D氨基酸肽和药学上可接受的载体的组合物的步骤。D肽具有一般结构：A‑B‑C‑D‑E，其中A是Ser、Thr、Asn、Glu、Ile。B是Ser、Thr、Asp、Asn，C是Thr、Ser、Asn、Arg、Lys、Trp，D是Tyr，并且E是Thr、Ser、Arg、Gly。并且其中D肽中的所有氨基酸都是D立体异构构型，并且所述肽组合物以治疗有效剂量施用，其中所述组合物起抑制脑功能丧失背后的炎症的作用。D肽可以在E处酯化、糖基化或酰胺化，以通过促进从循环中流出和渗透到脑中来增强组织分布。

本申请要求2017年7月18日提交的美国临时申请序列号62/533,854的权益。

技术领域

本发明广泛地涉及治疗或预防自发或诱发的癫痫(epilepsy)或发作(seizure)，其可能发生于癫痫持续状态开始之后、创伤性癫痫(PTE)之后或作为以下的并发症：头部创伤，例如轻度、中度或重度创伤性脑损伤，由于震荡、颅骨骨折、创伤性脑病、震荡冲击(concussive blast)和神经变性而引起的颅内出血，包括由神经外科手术和一般脑损伤事件引起的那些，包括有机磷(OP)神经剂暴露、脑感染(细菌、病毒、寄生虫)、脑炎、中毒性休克、子痫、颅内出血、脑性瘫痪、低氧、低钠血症、药物过量、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sDisease)、脑肿瘤、卒中、自闭症谱系障碍、先天性疾病如唐氏综合征(Down’s syndrome)、安格曼综合征(Angleman’s syndrome)、结节性硬化症、神经纤维瘤病或具有不确定原因的遗传形式。

附图说明

图1A-D说明全-D-TTNYT(SEQ ID NO:1)阻断了TLR4介导的抗原呈递树突细胞的成熟。

图2说明全-D-TTNYT(SEQ ID NO:1)分别在CCR2和CCR5受体处有效地阻断了MCP-1(CCL2)和MIP-1β(CCL4)引起的人单核细胞的趋化性。

图3说明三种另外的全-D氨基酸肽在低浓度下阻断CCL2(MCP-1)趋化性的作用。

图4A-F说明全-D-五肽TTNYT(SEQ ID NO:1)降低了大鼠中趋化因子CCL2和CCL3、趋化因子受体CCR2和CCR5以及细胞因子IL-1和TNFα的表达。

引言

癫痫是脑的神经系统疾病，由于脑中不受控制的电活动，使人易于复发性无故发作。每年，有约15万美国人被诊断出患有这种中枢神经系统疾病。一生中，26人中有1人被诊断患有癫痫。癫痫的病因很多，并非所有发作都被认为是癫痫，因为还有许多其它的脑紊乱和损伤会促进发作活动。发作的四种最常见原因是头部创伤、卒中、脑肿瘤和脑感染。其它原因包括神经剂毒性、药物作用或中毒、遗传和代谢紊乱。

TBI是普通人群中多达20％的癫痫的病因。创伤后发作(PTS)和创伤后癫痫(PTE)是使功能预后显著恶化的创伤性脑损伤(TBI)引起的并发症。据估计，每年有170万美国人遭受轻度至重度的创伤性脑损伤(TBI)，并且在美国，这还不算有约360,000名参与战斗行动的士兵和幸免于恐怖袭击的公共安全工作人员出现继发于爆炸(震荡)冲击的TBI。创伤性脑损伤后癫痫的风险范围为从轻度损伤的1.5至严重损伤(包括硬膜下血肿、颅骨骨折、意识丧失或健忘症1天或更久)后和65岁以上的17.2。穿透性头部损伤的患者在受伤后数十年有高风险出现PTE，并且80,000至90,000美国人遭受TBI引起的长期残疾。