[发明专利]与铜螯合的(吡啶基亚甲基)丁二胺衍生物

说明书

如该式所示化合物：该类化合物能够选择性地与铜络合，因此可用于非生物领域，测量和检测少量的铜，还可在生物系统中用于治疗与非常铜水平相关的疾病，例如威尔逊氏病和胃癌。

相关申请

本申请要求2018年7月20日提交的美国临时申请序列号62/700,968和2019年5月31日提交的美国临时申请序列号62/855,031的优先权。所述专利申请各自通过引用整体并入本文。

政府权利声明

本发明是在政府的支持下由美国国立卫生研究院授予的编号为CA053840和GM055989的发明。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本文公开的主题涉及用于与铜离子络合的化合物及其用途。该化合物是N¹-(取代的)-N⁴-(吡啶-2-基甲基)丁烷-1,4-二胺。因其具有选择性与铜螯合的能力，该化合物可用于治疗与铜相关的疾病，并可用作铜依赖性酶活性的抑制剂。

发明背景

铜通过控制激酶(如MEK)的活性参与调控信号转导，从而将自身与控制细胞生长联系起来。铜的生理水平处于复杂的稳态控制下，包括控制流入和流出的转运蛋白，以及将金属输送到其作用部位的专属伴侣蛋白。这些稳态机制会在多种疾病状态下遭到破坏。在铜排泄中起作用的ATP7B突变导致金属累积，从而导致威尔逊氏病(一种严重的常染色体隐性遗传疾病)。这种疾病的物理负担出现在肝脏中，特别是当肝脏高水平表达ATP7B时。初期显示前期症状，在此期间，铜在肝脏中积累。然后发生一系列肝病，从肝脏肿大到肝炎和肝硬化，甚至急性肝衰竭。当前的治疗策略取决于充当“脱铜剂”的螯合剂，其目的是降低金属含量并尝试恢复正常的体内稳态。不幸的是，青霉素和曲恩汀虽是最常使用的药物，但它们均会产生严重的不良反应。因此，需要寻找新的强效铜螯合剂专门用来治疗威尔逊氏病。

铜稳态机制的破坏也与肿瘤发生和转移有关。

选择性铜螯合剂在其他领域中有很高应用价值，在这些领域中，需要精确测量极少量的铜，例如放射性金属的生产【Dearling等，《当代放射药物》2017年；第10卷，第1期，第59-64页】。在这方面，铜螯合配体可与荧光素或其他紫外荧光部分偶联，产生一类试剂，该类试剂既具有高紫外吸收率和高量子产率，也能在其他金属离子的存在下选择性地螯合铜。这种材料可以测量低至ppm量级的Cu(II)浓度。

发明概述

一方面，本发明涉及式I化合物：

其中R¹、R²、R³和R⁴独立选自氢、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)氧杂烷基和(C₁-C₆)氨基烷基，或两个相邻的R¹、R²、R³和R⁴可形成五、六或七元环，所述五元环、六元环或七元环任选地被一个或两个选自卤素、氰基、羟基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)氧杂烷基和(C₁-C₆)氨基烷基的取代基取代；

A为至多五个环的聚环体系，其任选地被一个或多个选自卤素、羟基、(C₁-C₆)烷基、氧代基、(C₁-C₆)氧杂烷基、羧基、(C₁-C₆)烷氧羰基、(C₁-C₆)烷氧基羰基、(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基和(C₁-C₆)氨基烷基的取代基取代；

n为0或1；和