[发明专利]用于治疗帕金森氏病的左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂的呼吸道递送

说明书

提供了适于左旋多巴和DDI的呼吸道递送的用于治疗帕金森氏病或帕金森综合征的干燥药物组合物。所述干燥药物组合物包含左旋多巴、多巴脱羧酶抑制剂(DDI)和至少一种赋形剂。还提供了所述干燥药物组合物的单位剂型以及通过施用所述干燥药物组合物治疗患有帕金森氏病或帕金森综合征的患者的方法。

1.相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年7月19日提交的美国临时申请号62/700,584和2019年3月18日提交的美国临时申请号62/820,244的优先权，这些申请的公开内容以引用整体并入本文。

2.背景技术

帕金森氏病(PD)是一种神经退行性疾病，其特征是黑质中的多巴胺能神经元缺失。患者在病程早期表现出运动症状，包括震颤或摇晃、僵硬、运动缓慢和行走困难。将运动症状统称为帕金森综合征。尽管帕金森氏病是帕金森综合征最常见的病因，但是帕金森综合征也可能是由各种毒性损伤引起的。

L-DOPA(“左旋多巴”)结合外周作用的多巴脱靶酶抑制剂(“DDI”)的口服治疗是PD早期治疗和帕金森综合征治疗的基石。然而，口服施用后的吸收变化很大，导致血浆和脑中的水平发生变化。据信脑部浓度的波动会导致运动功能的波动，在疾病的运动症状得到良好控制的情况下称为“ON”期，在疾病的运动症状控制不好的情况下称为“OFF”发作，并导致残疾的运动障碍。此外，由于运动功能随着疾病的发展而恶化，PD患者会出现吞咽困难；在这些患者中，吞咽困难使口服摄入左旋多巴变得越来越困难。因此，需要一种左旋多巴施用的替代途径。

左旋多巴胃肠外施用有新的替代方法。例如，最近已批准了通过口服吸入肺部递送左旋多巴(Inbrija,Acorda)，并且已对鼻内施用左旋多巴进行了各种研究(INP103,Impel Neuropharma)。然而，在每种情况下，左旋多巴的吸收都需要伴随口服施用外周活性的多巴脱羧酶抑制剂，因此这些方法集中在胃肠外施用左旋多巴以治疗OFF发作，作为使用口服左旋多巴/DDI的基线治疗的辅助手段。因此，仍需要不需要口服DDI辅助治疗的左旋多巴的胃肠外施用方法。

3.发明内容

我们已经在2个动物物种中证明了多巴脱羧酶抑制剂可以有效量递送到呼吸道，从而允许快速和可重复地吸收治疗量的联合施用的左旋多巴，这首次消除了在左旋多巴的鼻内和肺部施用期间需要辅助施用口服DDI。

因此，在第一个方面中，提供了一种干燥药物组合物，其适于左旋多巴和DDI的呼吸道递送，以治疗帕金森氏病或帕金森综合征。所述干燥药物组合物包含左旋多巴、多巴脱羧酶抑制剂(DDI)和至少一种赋形剂。

鼻内施用或口服吸入施用可能会影响呼吸道递送。口服吸入在本文中与肺部施用同义。

在一些实施方式中，左旋多巴和DDI形成在粉末中的多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每一个包含左旋多巴、DDI或者这两者。

在一些实施方式中，所述多个颗粒的中值直径(D50)是1μm-500μm、1μm-250μm、1μm-100μm、1μm-75μm、1μm-50μm、1μm-40μm、1μm-5μm、1μm-3μm、10μm-40μm、10μm-30μm、20μm-40μm或15μm-35μm。

在一些实施方式中，所述多个颗粒是结晶或无定形形式。在一些实施方式中，所述多个颗粒是无定形形式。在一些实施方式中，所述多个颗粒是通过喷雾干燥获得的。在一些实施方式中，所述多个颗粒是部分结晶和部分无定形形式。

在典型的实施方式中，所述干燥药物组合物包含不超过95wt％的左旋多巴。在一些实施方式中，所述干燥药物组合物包含不超过80wt％的左旋多巴。在一些实施方式中，所述组合物包含50-80wt％的左旋多巴、50-70wt％的左旋多巴或65-70wt％的左旋多巴。

在典型的实施方式中，所述DDI是卡比多巴或苄丝肼。在一些实施方式中，所述DDI是卡比多巴。在一些实施方式中，所述DDI是苄丝肼。