[发明专利]使用DSH抑制剂治疗神经损伤和神经障碍的线粒体的代谢调节的方法

说明书

本发明公开了在受试者中使用化合物，通过线粒体的代谢调节以调节包含琥珀酸和/或琥珀酸脱氢酶的生化途径，由此降低小胶质细胞和/或星形胶质细胞活化，来治疗和/或预防神经疾病(例如神经损伤或神经障碍)的方法，其中所述化合物为天然代谢产物、代谢产物类似物或天然代谢产物的衍生物。还提供了用于调节包含琥珀酸和/或琥珀酸脱氢酶的生化途径以降低或抑制小胶质细胞和/或星形胶质细胞活化的化合物和相关制剂。

发明领域

本发明涉及使用化合物通过线粒体的代谢调节以调节包含琥珀酸(succinate)和/或琥珀酸脱氢酶的生化途径，由此降低小胶质细胞和/或星形胶质细胞活化，来治疗和/或预防神经疾病(例如神经损伤或神经障碍)的领域，其中所述化合物为天然代谢产物、代谢产物类似物或天然代谢产物的衍生物。

背景技术

每年，全球有数亿人受到神经障碍或神经损伤的影响。此类神经疾病可能导致毁灭性的功能丧失，同时伴有经济损失和生活质量的严重下降。据估计，随着每年770万新病例被诊断出来，全球有4750万患有痴呆症的患者。阿尔茨海默病是痴呆症最常见的病因，可能占这类病例的60–70％。帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大最常见的年龄相关性神经退行性疾病。据估计，全世界有七百万到一千万人患有帕金森病。此外，全世界有超过5000万人患有癫痫，偏头痛的患病率超过10％。

据信，小胶质细胞和/或星形胶质细胞引发的炎症在发展或恶化至少一些神经障碍的过程中起着关键作用。更具体地，已经提出神经损伤或变性，触发小胶质细胞的活化，其继而释放活化星形胶质细胞的细胞因子，其然后杀死受损的神经元。因此，靶向小胶质细胞或由其释放的细胞因子似乎是治疗神经损伤和/或神经变性的有前景的策略。但是，目前用于小胶质细胞抑制的可用的干预措施具有有限的有益效果。因此，需要用于治疗和/或预防神经疾病的改进方法。

最近，发明人发现，在地松鼠蛰伏期间，琥珀酸脱氢酶(SDH)(一种关键的线粒体酶)在地松鼠视网膜中受到调节，并且这种调节有助于小胶质细胞在蛰伏(hibernation)期间失活。因此，本公开提供了一种通过调节包含琥珀酸和/或琥珀酸脱氢酶的途径来调节免疫系统的方法。这些方法可用于治疗或预防神经损伤。

发明内容

发明人已经发现蛰伏期间的代谢适应(包含较低的琥珀酸水平)导致局部免疫抑制(包含较低的小胶质细胞和星形胶质细胞活性)，进而保护神经元免受轴索损伤后的死亡。研究结果进一步表明，通过药理学手段模拟蛰伏是一种有效的神经保护的方法。

因此，本公开提供了通过降低或抑制神经免疫应答来治疗或减缓神经疾病(例如神经损伤或神经障碍)的进展的方法。更具体地，本公开提供了通过降低个体中琥珀酸的水平，和/或降低琥珀酸脱氢酶的水平或活性来降低神经免疫应答的方法。因此，提供了用于调节包含琥珀酸和/或琥珀酸脱氢酶的生化途径，从而减少小胶质细胞和/或星形胶质细胞的活化，并治疗神经损伤和神经障碍的化合物和相关制剂。

所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的下面的至少一种化合物：其在受试者中降低琥珀酸的水平，或降低琥珀酸脱氢酶的水平或活性。所述化合物可以调节包含琥珀酸，和/或琥珀酸脱氢酶的生化途径，其可以减少或防止小胶质细胞的活化，包括例如减少或防止小胶质细胞释放细胞因子。这也可以减少或防止星形胶质细胞的活化。

生化途径的调节可以包括调节在生化途径中琥珀酸的产生所需的任何酶。或者，生化途径的调节可以包括调节在生化途径中琥珀酸的分解代谢所必需的任何酶。方法还可以包括抑制琥珀酸的合成或分解代谢所必需的任何酶。

生化途径的调节还可包括调节在生化途径中琥珀酸脱氢酶上游的酶和/或调节在生化途径中琥珀酸脱氢酶下游的酶的活性。调节还可以包括降低或抑制琥珀酸脱氢酶的活性。所述生化途径可以包含琥珀酸、富马酸、琥珀酸半醛(SSA)、γ-氨基丁酸、琥珀酰-CoA、甲基丙二酰-CoA或α-酮戊二酸(α-KG)中的任意一者或多者。