[发明专利]结合间变性淋巴瘤激酶抑制剂进行EGF/EGFR通路抑制的方法和组合物

说明书

一种对患有由失调人表皮生长因子受体(HER1/人EGFR)驱动的癌症的患者进行治疗的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用灵活主动的方案，以将间变性淋巴瘤激酶抑制剂(ALK抑制剂)与抗EGF抗体(mAb)相结合，其用于抑制由EGF‑EGFR结合激活的通路。抗EGF抗体可通过主动免疫接种产生，或通过施用抗EGF抗体被动提供。所述方法包括根据基于10至250mg之范围的平均每日剂量的连续方案施用ALK抑制剂，并根据给药方案，主动或被动地共同施用mAb，实现每周重复三次、两次或一次、每两周重复一次、每三周重复一次或至少每月重复一次的治疗有效量。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年8月7日提交的第62/715,351号美国临时专利申请、2018年9月5日提交的第62/727,056号美国临时专利申请、2018年10月22日提交的第62/748,772号美国临时专利申请、2018年11月13日提交的第62/760,529号美国临时专利申请和2019年3月22日提交的第62/822,290号美国临时专利申请的权益，其中，所述美国临时专利申请的内容出于所有目的通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明的一些实施方案针对的是病症(如癌症)的治疗和预防方法，尤其是已经产生耐药性或对间变性淋巴瘤激酶抑制剂(ALK抑制剂)治疗无反应的个体。

背景技术

非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是造成全球癌症相关死亡的主要原因，尽管最近在治疗和诊断方面取得了一定进展，但是五年存活率仍保持在16％左右。预后不良主要由疾病晚期、疾病的顽固性和诊断时的转移程度导致。虽然在阐明导致恶性肿瘤细胞的基因异常方面取得了重大进展，但是目前可用的化学疗法仍然不能满足要求，大多数确诊患有癌症的患者的预后情况依然令人担忧。

大多数化学治疗剂作用于特异性分子靶标，并且研究人员认为该特异性分子靶标参与了恶性表型的发展。但是，由信号通路组成的复杂网络对细胞增殖进行调控，并且这些通路中的多种基因异常促进了大多数恶性肿瘤的形成。虽然采用标准细胞毒性化学疗法治疗肺癌的疗效得到了优化，但最新NSCLC治疗方法的依据是根据各自独特的致癌基因驱动物将NSCLC分为不同的分子亚群。在治疗上，NSCLC的分子驱动物会受到直接针对特异性致癌基因的靶向性试剂的攻击。

以前的大多数癌症化疗药物的活性是非选择性的。虽然其确切作用机制多变又复杂，但是它们一般通过对进行分裂的细胞发生损害来产生作用，与大多数正常组织相比，这种现象通常在恶性肿瘤中较为常见。靶向性试剂旨在通过调节肿瘤发生和癌症维持所必需和对此至关重要的蛋白质活性来达到其选择性作用，尤其是驱动恶性肿瘤不受控生长、血管生成、侵袭性和转移特征的酶。差别活性增高通常会降低令癌症患者感到不安的副作用，特别是降低恶心、呕吐以及骨髓和胃肠道内细胞死亡，提高对肿瘤细胞的有效性。

一批在癌症治疗中用于治疗干涉的有前景的靶标包括HER-激酶轴的成员。它们经常在实体上皮肿瘤(如前列腺、肺和乳腺肿瘤)中发生上调，在胶质母细胞瘤中也上调。表皮生长因子受体(EGFR)是HER-激酶轴的一个成员，并已成为开发若干不同癌症疗法的选择目标。由于EGFR通路活化需要酪氨酸残基的可逆性磷酸化，因此这些疗法中包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)。换言之，EGFR-TKI阻滞细胞表面受体是造成引起肿瘤细胞生长和分化的触发和/或维持细胞信号通路的原因。特别是，研究人员相信这些抑制剂会干扰EGFR激酶结构域。